บทบาทของฮอร์โมน resistin กับโรคเบาหวานชนิดที่ 2

บทนำ
โรคเบาหวานชนิดไม่พึ่งอินซูลิน (Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus) หรือโรคเบาหวานชนิดที่ 2 นั้น มีสาเหตุส่วนใหญ่มาจากการที่เซลล์ในร่างกายไม่สามารถตอบสนองต่อการกระตุ้นโดยฮอร์โมนอินซูลินที่มีอยู่ในกระแสเลือด ซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีว่าภาวะดื้ออินซูลิน (insulin resistance). ดังนั้น เซลล์ในร่างกายจึงไม่สามารถนำน้ำตาลกลูโคสจากกระแสเลือดไปใช้เป็นพลังงานได้ จึงส่งผลให้เกิดภาวะระดับน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemia).

                                    
                                        ภาพที่ 1. โครงสร้างของฮอร์โมน resisitin.
                                                         A). Monomeric structure of resistin
                                                         B). Hexameric form of resistin

                           
                           ภาพที่ 2. กลไกการขัดขวางการทำงานของฮอร์โมนอินซูลินโดย resistin 
                                           ที่ปลดปล่อยมาจากเซลล์ไขมัน.

สาเหตุของการเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลินในโรคเบาหวานชนิดที่ 2 นั้นได้มีการศึกษาวิจัย
กันอย่างกว้างขวาง โดยพบว่า เซลล์ไขมัน (adipocyte) เป็นเซลล์ที่มีบทบาทสำคัญในการยับยั้งหรือกระตุ้นการนำส่งสัญญาณของฮอร์โมนอินซูลินที่มีอยู่ในกระแสเลือด เนื่องจากเซลล์ไขมันทำหน้าที่ผลิตสารจำพวก adipocytokine หรือ adipokine เพื่อควบคุมการใช้พลังงานในร่างกาย การเก็บและการขนส่ง triglyceride ในเซลล์ไขมัน รวมถึงควบคุมการทำงานของอินซูลินในกระบวนการเมตาโบลิซึมของไขมันและกลูโคส. สาร adipokine ที่หลั่งออกมาจากเซลล์ไขมันมีหลากหลายชนิด ได้แก่ free fatty acid, tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), interleukin-6, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), leptin และ adiponectin.

ในปี พ.ศ. 2544 Steppan และคณะ¹ จากโรงเรียนแพทย์ของมหาวิทยาลัยเพนซิลวาเนีย (University of Pennsylvania School of Medicine) ได้ค้นพบฮอร์โมนชนิดหนึ่งซึ่งหลั่งออกมาจากเซลล์ไขมัน โดยฮอร์โมนชนิดนี้มีผลรบกวนการทำงานของอินซูลิน เมื่อศึกษาในหนูถีบจักรที่กระตุ้นให้เกิดโรคเบาหวานพบว่า ระดับฮอร์โมนชนิดใหม่นี้มีปริมาณสูงมาก และส่งผลให้เซลล์ต่างๆ ในร่างกายหนูเกิดภาวะดื้ออินซูลิน จึงตั้งชื่อฮอร์โมนชนิดนี้ว่า รีซีสติน (resistin) ซึ่งย่อมาจาก resistance to insulin. ภายหลังจากที่ฮอร์โมน resistin เป็นที่รู้จักกันอย่างแพร่หลายในช่วงระยะเวลาที่ผ่านมา ได้มีรายงานวิจัยหลายชิ้นที่ศึกษาบทบาทของฮอร์โมนชนิดนี้ในร่างกายทั้งในสภาวะปกติและในโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เพื่อนำมาใช้เป็นข้อมูลอธิบายสาเหตุที่แท้จริงของการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และนำไปสู่การคิดค้นวิธีการรักษาที่จำเพาะเจาะจงต่อไป.

โครงสร้างของฮอร์โมน resistin
ฮอร์โมนรีซีสติน (resistin) ถูกควบคุมการทำงานด้วยยีนชื่อว่า resistin (Retn) ซึ่งสังเคราะห์โปรตีนที่ประกอบด้วยกรดอะมิโนจำนวน 114 ตัว มีขนาดประมาณ 12.5 kDa¹ โครงสร้างของ resistin เมื่อถูกปลดปล่อยมาภายนอกเซลล์ไขมันจะเกิดการสร้างพันธะ disulfide ขึ้นระหว่างโครงสร้างทั้งสองของ homodimer (disulphide-linked homodimer). ลักษณะโครงสร้างสามมิติของ resistin นั้นประกอบไปด้วยหน่วยย่อยจำนวน 6 หน่วย (complex hexameric structure) ดังแสดงในภาพที่ 1.² ฮอร์โมน resistin ที่พบอยู่ในกระแสเลือดโดยทั่วไปมีได้ 2 รูปแบบ ได้แก่ high-molecular-mass hexamer ซึ่งพบได้ทั่วไปในร่างกาย และ low-molecular-mass complex เป็นรูปแบบที่สามารถจับกับตัวรับ (receptor) ภายในเซลล์ของร่างกายและขัดขวางการนำส่งสัญญาณของอินซูลิน.

Resistin มีการกระจายตัวอยู่มากในเซลล์ไขมันของหนู แต่ในมนุษย์พบได้น้อยมากในเซลล์ดังกล่าว. นอกจากนี้ ยังพบว่าโปรตีน resistin ที่ถูกสร้างขึ้นจากสัตว์จำพวกหนู (murine) และมนุษย์มีความแตกต่างกันมากถึงร้อยละ 45 จึงทำให้การทำงาน ของ resistin ในหนู mice และในมนุษย์มีความแตกต่างกัน.

ฮอร์โมน resistin กับภาวะดื้อต่ออินซูลินในโรคเบาหวานชนิดที่ 2
การศึกษาในหนูปกติพบว่าเนื้อเยื่อไขมันหลั่ง resistin สู่กระแสเลือดอย่างสม่ำเสมอ. ในภาวะอดอาหาร หนูเหล่านี้จะมีระดับ resistin ลดลงและกลับคืนสู่ภาวะปกติเมื่อได้รับอาหารอีกครั้ง. การทดลองให้ยากลุ่ม thiazolidinediones (TZDs) ซึ่งกระตุ้นการตอบสนองต่ออินซูลินในเนื้อเยื่อของร่างกายแก่หนู พบว่าระดับ resistin ในเลือดลดต่ำลงด้วย จึงเป็นที่น่าสังเกตว่า resistin อาจมีผลต่อการขัดขวางการทำงานของอินซูลินในร่างกาย. ดังนั้นจึงได้ทำการทดลองให้หนูได้รับอาหารที่มีไขมันสูง (high-fat diet) เพื่อเพิ่มน้ำหนักตัวและเพิ่มปริมาณไขมันในร่างกาย จะพบว่าหนูในกลุ่มดังกล่าวมีระดับ resistin เพิ่มสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ. นอกจากนั้น หนูในกลุ่มนี้ยังเกิดภาวะดื้ออินซูลินและมีระดับน้ำตาลในเลือดสูงขึ้น เมื่อเปรียบเทียบกับหนูกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูง จึงเกิดคำถามเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่าง resistin และภาวะดื้อต่ออินซูลินในหนูที่มีน้ำหนักตัวมาก.

การทดลองให้แอนติบอดีต่อฮอร์โมน resistin (anti-resistin antibody) แก่หนูที่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูงและมีภาวะดื้ออินซูลิน พบว่าเมื่อระดับ resistin ในเลือดลดลง ระดับของกลูโคสในเลือดก็ลดลงและการทำงานของอินซูลินต่อเนื้อเยื่อในร่างกายเพิ่มขึ้น. ในทางตรงกันข้าม การให้โปรตีน resistin (recombinant resistin) แก่หนูปกติ มีผลทำให้เกิดหนูทนต่อกลูโคส (glucose tolerance) ได้น้อยลง ส่งผลให้การทำงานของอินซูลินลดลงและเกิดภาวะดื้ออินซูลิน. นอกจากนั้น ในหนูที่ขาดการทำงานของยีน resistin (resistin gene knockout mice) พบว่า ระดับกลูโคสในภาวะอดอาหารมีระดับต่ำกว่าหนูกลุ่มปกติประมาณร้อยละ 30 และเมื่อหนูกลุ่มนี้ได้รับอาหารที่มีไขมันสูง พบว่ามีการทนต่อกลูโคส (glucose tolerance) ได้ดีกว่าหนูกลุ่มควบคุม.⁴ รายงานการศึกษาดังกล่าวข้างต้น ชี้ให้เห็นความสัมพันธ์ของ resistin กับความอ้วนที่ส่งผลให้เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน และโรคเบาหวานชนิดที่ 2 อย่างชัดเจน.

การศึกษาถึงกลไกการทำงานของ resistin ในระดับโมเลกุล พบว่า resistin มีผลยับยั้งกระบวนการ phosphorylation ของ insulin receptor substrate (IRS) สองชนิดได้แก่ pTy-IRS-1 และ pTy-IRS-2 นอกจากนั้น ยังมีผลยับยั้งการนำส่งสัญญาณของอินซูลินภายในเซลล์ที่สำคัญได้แก่ pAkt และ pAMPK ซึ่งมีผลให้เกิดความผิดปกติของการนำน้ำตาลเข้าสู่เซลล์และยับยั้งกระบวนการ glycolysis.⁵

ฮอร์โมน resistin กับโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในมนุษย์
มีรายงานในชาวจีนที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 กับการเกิดความแปรปรวนบนลำดับเบสของยีน resistin ที่ตำแหน่ง 3' UTR+62A พบว่ามีความสัมพันธ์กับการลดอัตราเสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และการเกิดโรคความดันโลหิตสูงที่เกิดจากภาวะดื้อต่ออินซูลิน9 แต่การทดสอบในประชากรกลุ่มอื่นๆ ไม่สนับสนุนผลดังกล่าว^{7, 8, 10}

นอกจากนั้น การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่าง resistin กับการเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลินและโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในมนุษย์ ได้ข้อสรุปที่แตกต่างกันในประชากรหลายกลุ่ม โดยส่วนใหญ่ พบว่าระดับ resistin ในเลือดมีความสัมพันธ์กับภาวะดื้อต่ออินซูลิน แต่ไม่พบความสัมพันธ์กับน้ำหนักตัวที่เพิ่มขึ้น.¹¹ ดังนั้นการศึกษาถึงบทบาทของ resistin กับโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในมนุษย์จึงต้องการข้อมูลการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป.

บทสรุป
Resistin จัดเป็น adipokine ชนิดใหม่ ซึ่งถูกสร้างจากเซลล์ไขมัน โดยมีผลรบกวนการทำงานของฮอร์โมนอินซูลินทำให้เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน (insulin resistance) ในโรคเบาหวานชนิดที่ 2. การศึกษาถึงกลไกการทำงานของ resistin ในระดับโมเลกุล พบว่า resistin มีผลยับยั้งการนำส่งสัญญาณของฮอร์โมนอินซูลิน ได้แก่ การขัดขวางการทำงาน ของ pTy-IRS-1 และ pTy-IRS-2. นอกจากนั้น ยังมีผลยับยั้งการนำส่งสัญญาณของอินซูลินภายในเซลล์ที่สำคัญได้แก่ pAkt และ pAMPK ซึ่งส่งผลให้เกิดความผิดปกติของการนำน้ำตาลเข้าสู่เซลล์และเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลินในโรคเบาหวานชนิด ที่ 2 เนื่องจากโปรตีน resistin ที่ถูกสร้างขึ้นในสัตว์จำพวกหนูและมนุษย์มีความแตกต่างกันมากถึงร้อยละ 45. ดังนั้น การศึกษาถึงบทบาทของฮอร์โมน resistin กับโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ยังต้องการข้อมูลเพิ่มเติมเพื่อนำมาใช้อธิบายสาเหตุที่แท้จริงของการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และใช้เป็นข้อมูลศึกษายาที่มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของฮอร์โมน resistin เพื่อรักษาโรคเบาหวานต่อไป.

เอกสารอ้างอิง
1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001 Jan 18;409(6818):307-12.
2. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Disulfide-dependent multimeric assembly of resistin family hormones. Science 2004 May 21;304(5674): 1154-8.
3. Steppan CM, Brown EJ, Wright CM, Bhat S, Banerjee RR, Dai CY, et al. A family of tissue-specific resistin-like molecules. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jan 16;98(2):502-6.
4. Rajala MW, Qi Y, Patel HR, Takahashi N, Banerjee R, Pajvani UB, et al. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting. Diabetes 2004 Jul;53(7):1671-9.
5. Satoh H, Nguyen MT, Miles PD, Imamura T, Usui I, Olefsky JM. Adenovirus-mediated chronic hyper-resistinemiaŽ leads to in vivo insulin resistance in normal rats. J Clin Invest 2004 Jul;114(2):224-31.
6. Wang H, Chu WS, Hemphill C, Elbein SC. Human resistin gene : molecular scanning and evaluation of association with insulin sensitivity and type 2 diabetes in Caucasians. J Clin Endocrinol Metab 2002 Jun;87(6):2520-4.
7. Sentinelli F, Romeo S, Arca M, Filippi E, Leonetti F, Banchieri M, et al. Human resistin gene, obesity, and type 2 diabetes : mutation analysis and population study. Diabetes 2002 Mar;51(3):860-2.
8. Engert JC, Vohl MC, Williams SM, Lepage P, Loredo-Osti JC, Faith J, et al. 5' flanking variants of resistin are associated with obesity. Diabetes 2002 May;51(5): 1629-34.
9. Tan MS, Chang SY, Chang DM, Tsai JC, Lee YJ. Association of resistin gene 3'-untranslated region +62Gั>A polymorphism with type 2 diabetes and hypertension in a Chinese population. J Clin Endocrinol Metab 2003 Mar;88(3):1258-63.
10. Osawa H, Onuma H, Murakami A, Ochi M, Nishimiya T, Kato K, et al. Systematic search for single nucleotide polymorphisms in the resistin gene : the absence of evidence for the association of three identified single nucleotide polymorphisms with Japanese type 2 diabetes. Diabetes 2002 Mar;51(3):863-6.
11. Nagaev I, Smith U. Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun 2001 Jul 13;285(2):561-4.

อัจฉรา ศรีสดใส ภ.บ., ปร.ด., อาจารย์
คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแกน
วรัญญู ประเสริฐเจริญสุข นักศึกษา
คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น