Warfarin เป็นยาในกลุ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดกิน (oral anti-coagulant) มีข้อบ่งใช้ในการป้องกันการแข็งตัวของเลือดจนเกิดการอุดตันของหลอดเลือด ผู้ที่มีความเสี่ยงต่อภาวะดังกล่าว เช่น ผู้ป่วยภาวะ deep vein thrombosis, pulmonary embolism, atrial fibrillation, myocardial infarction, cardio embolism, stroke รวมถึงผู้ป่วยที่ใส่ลิ้นหัวใจเทียม เป็นต้น.
กลไกการออกฤทธิ์
กลไกการออกฤทธิ์ของ warfarin ประกอบไปด้วย 2 กลไก ได้แก่
1. ยับยั้งเอนไซม์ vitamin K quinine reductase และ vitamin K epoxide reductase. วิตามินเคจำเป็นต่อการสังเคราะห์ clotting factor บางชนิดที่ตับ ซึ่งจำเป็นต่อการกระตุ้นการสร้าง prothrombin. อย่างไรก็ตามการทำงานของวิตามินเคต้องอาศัยเอนไซม์ vitamin K quinine reductase และ vitamin K epoxide reductase เพื่อเปลี่ยนวิตามินเคให้อยู่ในรูปที่สามารถทำงานได้. ดังนั้น การใช้ warfarin จะทำให้วิตามินเคไม่อยู่ในรูปที่สามารถสร้าง clotting factor ได้ จึงสามารถป้องกันการแข็งตัวของเลือด ซึ่งเป็นกลไกหลักของยาที่นำมาใช้ในการป้องกัน และรักษาภาวะการเกิดการแข็งตัวของเลือด.
2. ยับยั้งกระบวนการ carboxylation ของ protein C และ protein S ทำให้ไม่อยู่ในรูป active form ซึ่งกลไกดังกล่าวอาจจะก่อให้เกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยาได้.
อาการไม่พึงประสงค์
อาการไม่พึงประสงค์หลักของ warfarin ได้แก่ ภาวะเลือดออก ซึ่งอาการบ่งบอกว่ามีภาวะดังกล่าวได้แก่ อาการปวดท้อง ถ่ายดำ อาเจียนหรือไอเป็นเลือด พบจ้ำเลือดตามผิวหนัง เป็นต้น. โดยความเสี่ยงของการเกิดเลือดออกจะเพิ่มสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติเกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด เช่น ผู้ป่วยที่มีภาวะพร่อง clotting factor, thrombocytopenia, ผู้ป่วยที่ตับและไตบกพร่อง, การใช้ร่วมกับยาในกลุ่ม antiplatelets เป็นต้น.
อาการไม่พึงประสงค์อื่นๆ เช่น คลื่นไส้อาเจียน ผมร่วง ตะคริว เบื่ออาหาร รวมทั้งการเกิด purple toe syndrome และ skin necrosis แต่พบได้น้อยมาก เป็นต้น.
การตรวจติดตามความปลอดภัย
ผู้ป่วยที่ได้รับ warfarin จำเป็นต้องมีการตรวจติดตามความปลอดภัยโดยการตรวจวัดระดับ International Normalized Ratio (INR) ตลอดระยะเวลาที่ใช้ยา โดยปกติค่า INR มีเป้าหมายอยู่ที่ 2.0-3.0 ยกเว้นในผู้ป่วยที่ใส่ลิ้นหัวใจเทียมอาจมีเป้าหมายอยู่ที่ 2.5-3.5.
สิ่งหนึ่งที่พึงระลึกถึงในการติดตามค่า INR คือ ค่า INR จะอยู่ในระยะคงที่ (steady state) ภายหลังจากได้รับยาแล้วประมาณ 7-10 วัน. ปัญหาที่พบมากในทางปฏิบัติคือ การปรับขนาด warfarin ในช่วงที่ค่า INR ยังไม่คงที่ (ซึ่งส่วนมากจะทำการเจาะวัดระดับ INR หลังจากผู้ป่วยได้รับยาภายในไม่เกิน 3 วัน) จนสุดท้ายอาจทำให้ ผู้ป่วยเกิดภาวะเลือดออก เนื่องจากได้รับ warfarin ในขนาดที่สูงเกินไปได้ รวมทั้งการให้ยา warfarin ในลักษณะ loading dose ซึ่งจะมีผลทำให้ค่า INR สูงขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วง 2-3 วันแรก อาจทำให้เมื่อถึงภาวะ steady state ค่า INR อาจจะอยู่สูงเกินเป้าหมายของการรักษา ซึ่งเป็นการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะเลือดออกจากการใช้ยาได้.
ปฏิกิริยาระหว่างยากับอาหารและกับยาด้วยกัน
เนื่องจาก warfarin มี plasma protein binding สูงถึง 99% จึงต้องระมัดระวังในการใช้ร่วมกับยาที่มี plasma protein binding สูง เช่น ยาในกลุ่ม NSAIDs, sulfonylurea, proton pump inhibitors เป็นต้น เพราะอาจเกิดการไล่ที่ warfarin ออกมา จนทำให้ระดับยาอิสระในเลือดสูงขึ้นจนเกิดพิษขึ้นได้.
Warfarin ที่มีอยู่ในท้องตลาดปัจจุบันจะอยู่ในรูป racemic ซึ่ง active form คือ S-isomer นั้น จะ metabolized ผ่าน CYP 2C8/9 เป็นหลัก. การใช้ warfarin ร่วมกับยาที่มีคุณสมบัติยับยั้ง CYP 2C8/9 เช่น cimetidine, ketoconazole, ยากลุ่ม sulfa เป็นต้น จะทำให้ระดับ warfarin เพิ่มสูงขึ้น จนอาจเกิดพิษได้. ในทางกลับกัน การใช้ร่วมกับยาที่กระตุ้น CYP 2C8/9 เช่น phenytoin, pheno barbitol, carbamazepine เป็นต้น จะทำให้ระดับ warfarin ลดลงจนอาจไม่ได้ผลในการรักษา. การใช้ warfarin ร่วมกับยาดังกล่าวจึงต้องใช้อย่างระมัดระวัง และคอยติดตามอาการของผู้ป่วยอย่างใกล้ชิด.
การใช้ warfarin ร่วมกับยาที่มีฤทธิ์ต้านเกล็ดเลือด (antiplatelet agents) เช่น ASA, clopidogrel รวมทั้งยากลุ่ม NSAIDs จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะเลือดออก จึงต้องใช้ร่วมกันอย่างระมัดระวังเช่นเดียวกัน.
นอกจากนี้ภาวะของร่างกายบางอย่าง อาจส่งผลต่อการออกฤทธิ์ของยา warfarin ได้เช่น การมีไข้ หรือภาวะ hyperthyroid ซึ่งจะทำให้ร่างกายมีการทำลาย clotting factor มากขึ้น ทำให้ฤทธิ์ของยาเพิ่มขึ้น. ในทางตรงข้ามภาวะ hypothyroid จะทำให้การทำลาย clotting factor ต่างๆ ลดลง ดังนั้นจึงมีผลลดฤทธิ์ของยา warfarin ได้.
เนื่องจาก warfarin เป็น vitamin K antagonists ดังนั้นอาหารที่มีวิตามินเคสูง เช่น ตับ ชาเขียว ผักใบเขียว (อาทิ ผักขม ผักกาดหอม กระหล่ำต่างๆ) น้ำมันจากพืช อาจมีผลต้านการออกฤทธิ์ของ warfarin ได้ ในทางปฏิบัติไม่ได้ห้ามผู้ป่วยกินอาหารดังกล่าว เพียงแต่แนะนำให้กินในปริมาณที่คงที่. การกินอาหารที่มีวิตามินเคสูง อย่างไม่สม่ำเสมอจะส่งผลกระทบถึงการปรับขนาดยาที่ไม่เหมาะสม จนผู้ป่วยอาจเกิดอันตรายได้.
สรุป
เนื่องจาก warfarin เป็นยาที่เกิดปฏิกิริยากับยาและอาหารได้หลายชนิด การใช้ warfarin ร่วมกับยาอื่นๆ จึงควรอยู่ภายใต้การดูแลของแพทย์และเภสัชกร เพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดปฏิกิริยาต่อกันจนอาจส่งผลกระทบต่อสุขภาพของผู้ป่วย รวมถึงการให้คำแนะนำที่ถูกต้องแก่ผู้ป่วยถึงข้อควรระวังต่างๆ ขณะใช้ยา warfarin จะทำให้การรักษามีประสิทธิภาพและปลอดภัยเพิ่มมากขึ้นอีกด้วย.
ตัวอย่างกรณีศึกษา : การใช้ยาที่มีอันตรกิริยากับ warfarin
ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 73 ปี มาที่ร้านยาด้วยอาการปวดท้อง จากการสอบถามพบว่า ผู้ป่วยมีอาการปวดท้องมาประมาณ 3 วันร่วมกับมีอาการถ่ายดำ อาการปวดจะรุนแรงมากขึ้นหลังกินอาหาร ผู้ป่วยมีโรคประจำตัวคือโรคหัวใจและเบาหวาน. ยาที่ใช้อยู่ในปัจจุบันได้แก่
► Baby aspirin 1 เม็ด วันละ 1 ครั้งหลังอาหารเช้า ใช้มานานประมาณ 2 ปี.
► Warfarin 5 มก. ครึ่งเม็ดก่อนนอน ใช้มานานประมาณ 2 ปี.
► Glibenclamide 5 มก. 1 เม็ด ก่อนอาหารเช้า เย็น ใช้มานานประมาณ 2 ปี.
จากการสอบถามเพิ่มเติมพบว่า เมื่อประมาณ 1 สัปดาห์ก่อนผู้ป่วยได้ไปซื้อยา cimetidine 400 มก. กินเอง เนื่องจากรู้สึกอึดอัดแน่นท้อง.
จากการวิเคราะห์ ยาที่ผู้ป่วยใช้เกิดปฏิกิริยาต่อกัน ดังนี้
1. ผู้ป่วยใช้ warfarin ร่วมกับ cimetidine ซึ่งเป็นการยับยั้ง CYP 2C8/9 มีผลทำให้ระดับยา warfarin เพิ่มสูงขึ้นจนเกิดภาวะเลือดออกในทางเดินอาหาร โดยสังเกตจากผู้ป่วยมีอาการปวดท้อง ถ่ายดำ จึงควรเปลี่ยนยาจาก cimetidine เป็น ranitidine ที่ไม่มีฤทธิ์ inhibit CYP 2C8/9.
2. ผู้ป่วยได้รับ aspirin ร่วมกับ warfarin ซึ่งยาทั้ง 2 ชนิดต่างมีอาการไม่พึงประสงค์ คือ ทำให้เกิดภาวะเลือดออก การใช้ร่วมกันจึงเพิ่มความเสี่ยงการเกิดภาวะดังกล่าวในผู้ป่วยรายนี้.
3. Glibenclamide มี plasma protein binding สูงถึง 99% การใช้ร่วมกับ warfarin จะทำให้ระดับ warfarin ในเลือดสูงขึ้นจนอาจเป็นพิษขึ้นได้.
เอกสารอ้างอิง
1. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, et al. AHA/ACC guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol 2003:41;1633-52.
2. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, et al. Drug information handbook. 13th ed. Ohio : Lexi-Comp, 2005.
คทา บัณฑิตานุกูล ภ.บ.,
B.Sc. in Pharm, M. Pharm. (Community pharmacy)
Board Certified of Pharmacotherapy
ประธานมูลนิธิเภสัชกรรมชุมชน