พบบ่อยว่าอาการคันเรื้อรังอาจสัมพันธ์กับโรคทางกายภายในชนิดอื่นอีกด้วย การรักษาอาการคันเรื้อรังจึงต้องวินิจฉัยหาสาเหตุของโรคให้แน่ชัด และได้รับการรักษาที่เหมาะสมในโรคแต่ละชนิด
ผู้ป่วยคันเรื้อรังร้อยละ 10-50 พบว่ามีโรคทางกายที่เป็นสาเหตุของอาการคันร่วมด้วย จึงควรได้รับการตรวจทางห้องปฏิบัติการ และการรักษาอาการคันที่เหมาะสม
การตรวจทางห้องปฏิบัติการที่แพทย์อาจทำคือ
►การตรวจนับเม็ดเลือดเพื่อช่วยการวินิจฉัยโรคเลือดข้นผิดปกติ มะเร็งเม็ดเลือด และโรคโลหิตจาง อาจพบค่าครีอะตินีนและสารยูเรียไนโตรเจนในเลือด (blood urea nitrogen - BUN) สูงในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง
►การตรวจหาเอนไซม์ตับ ถ้าค่าสูงอาจชี้ว่ามีโรคตับ
►การตรวจหาระดับฮอร์โมนของต่อมไทรอยด์ เพื่อแยกโรคต่อมไทรอยด์ทำงานมากหรือน้อยผิดปกติ
►ตรวจหาระดับน้ำตาล ถ้าสงสัยโรคเบาหวาน
►ตรวจอุจจาระ ถ้าพบเลือดอาจเป็นมะเร็งระบบทางเดินอาหาร พบไข่พยาธิอาจคันจากการติดเชื้อพยาธิ
►การตรวจหาเชื้อไวรัสเอชไอวี ถ้ามีปัจจัยเสี่ยงต่อการเป็นเอดส์
►การขูดผิวหนังเพื่อตรวจหาเชื้อ ถ้าสงสัยว่าคันจากเชื้อราหรือหิด
►การตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา
การรักษาอาการคันจากโรคภายในขึ้นกับสาเหตุ หากไม่รักษาสาเหตุต้นตอของโรคภายใน อาการคันก็ไม่หายขาด
ยากลุ่มต้านฮิสทามีนที่ทำให้ง่วงมากอาจเหมาะสมสำหรับผู้ป่วยที่มีอาการคันตอนกลางคืน
ในผู้ป่วยที่คันจากโรคไตแพทย์อาจพิจารณาฉายแสงยูวีบี ให้ยาทาลดอาการคันเฉพาะที่คือ ครีมแคปไซซิน (capsaicin) ยาชาชนิดทา ขี้ผึ้งแทโครลิมัส (tacrolimus) ให้ยากิน activated charcoal
การล้างไตช่วยลดอาการคันลงได้ พบว่าอาการคันมักกำเริบรุนแรงเมื่อผู้ป่วยล้างไตไม่พอเพียง ในรายที่คันจากโรคตับมียาเฉพาะ เช่น คอเลสไทรามีน (cholestyramine) จัดเป็นยาตัวแรก ส่วนที่ใช้รองลงมาคือ rifampin, opioid antagonists และ ondansetron
อาการคันจากโรคเลือดจากการขาดเหล็ก แก้ไขด้วยการเสริมเหล็ก อาจให้ยาแอสไพริน แก่ผู้ป่วยโรคเลือดข้นผิดปกติที่มีอาการคัน
อาการคันจากต่อมไทรอยด์ทำงานน้อยผิดปกติเป็นผลจากภาวะผิวแห้ง รักษาด้วยครีมให้ความชุ่มชื้น และเสริมฮอร์โมนของต่อมไทรอยด์
อาการคันจากต่อมไทรอยด์ทำงานมากผิดปกติจะดีขึ้นเมื่อรักษาโรคต่อมไทรอยด์
ผู้ป่วยคันเรื้อรังควรปรึกษาแพทย์เฉพาะทางตามความเหมาะสม เช่น ปรึกษาแพทย์โรคผิวหนัง อายุรแพทย์ แพทย์โรคทางเดินอาหาร แพทย์โรคเลือดและโรคมะเร็ง แพทย์โรคต่อมไร้ท่อ จิตแพทย์ และศัลยแพทย์
ผู้ป่วยที่มีอาการคันเรื้อรังที่สงสัยว่าเกิดจากโรคภายใน ควรตรวจร่างกายและตรวจทางห้องปฏิบัติการ และแม้จะตรวจไม่พบสาเหตุใดๆ ก็อาจต้องรับการตรวจซ้ำทุกๆ 3-6 เดือน
พบบ่อยว่าอาการคันเรื้อรังก็อาจเกิดจากสาเหตุง่ายๆ ที่มองข้ามไป เช่น ผิวแห้งและคันแล้วดูแลผิวไม่ถูก คือ ยิ่งฟอกสบู่มาก ผิวจะยิ่งแห้งมากจึงยิ่งคันมาก โรคผิวหนังบางชนิดทำให้คันได้นาน เช่น โรคหิด ที่เรียกกันว่าโรค "คัน 7 ปี" ถ้าไม่ฆ่าเชื้อหิดก็ไม่หายคัน นอกจากนั้นยังพบเสมอว่าเรื่องของจิตใจและความเครียดก็ทำให้คันได้
บางครั้งผู้ที่คันเรื้อรังอาจหาซื้อยามากินเอง เช่น ยาชุด ยาสมุนไพร ยาหม้อ ยาแผนโบราณ ยาลูกกลอน ยาพระ โดยผู้ที่ใช้ส่วนใหญ่เข้าใจว่าปลอดภัย แท้จริงแล้วอาจมีอันตรายได้เช่นกัน
พบว่ายาชุด ยาสมุนไพรหลายขนานมีการเจือปนสารอันตรายเช่น สตีรอยด์ และสารหนูลงไป
สตีรอยด์ขนาดสูงทำให้หน้าบวมเป็นดวงจันทร์ คอมีหนอก ผิวแตกลาย ผิวฝ่อ เลือดออกในกระเพาะอาหาร กระดูกผุ ติดเชื้อง่ายขึ้น น้ำตาลในเลือดสูง ทำให้ผู้ป่วยเบาหวานมีอาการทรุดลง การใช้สตีรอยด์อาจทำให้อาการดีขึ้นช่วงแรก แต่เมื่อไม่ได้รักษาตรงจุดในที่สุดโรคจึงทรุดลง และยังมีอาการแทรกซ้อนจากยาอีกมากมาย