ตั้งแต่มีการค้นพบฮอร์โมนอินซูลินในปี พ.ศ. 2464 โดยนายแพทย์ Frederick Banting และนักศึกษาแพทย์ Charles Best และให้อินซูลินแก่ผู้เป็นเบาหวานประเภทที่ 1 เป็นผลให้สามารถรักษาชีวิตผู้เป็นเบาหวานให้ยืนยาวขึ้น. แต่ปัญหาใหญ่ที่เกิดตามมาจากการมีอายุยืนคือ ภาวะแทรกซ้อนหลายชนิด ซึ่งเป็นผลกระทบอย่างต่อเนื่องถึงสังคมและเศรษฐกิจทั่วไป.
ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา นักวิทยาศาสตร์ทั่วโลกจึงพยายามค้นหาวิธีการรักษาโรค เบาหวานให้หายขาด ซึ่งการรักษาโดยวิธีปลูกถ่ายเซลล์ในตับอ่อนที่ผลิตอินซูลินดูเหมือนจะเป็นวิธีที่มีความเป็นไปได้มากที่สุด. แต่อย่างไรก็ตาม ยังคงมีการถกเถียงอย่างกว้างขวางว่าจะสามารถนำการรักษาด้วยวิธีนี้มาใช้จริงในปัจจุบันได้หรือไม่. นอกจากวิธีดังกล่าว ยังมีผู้คิดวิธีรักษาต่างๆเพื่อหาทางต่อสู้กับโรคเบาหวานชนิดที่ 1 นี้ให้หายขาด. บทความฉบับนี้ได้ทบทวนวิธีการรักษาใน รูปแบบต่างๆ เพื่อติดตามสถานการณ์การรักษาโรคเบาหวานให้หายขาดในที่สุด ดังนี้
1. Islet cells transplantation
2. Xenotransplantation
3. Stem cells therapy in diabetes
4. การหายจากเบาหวานชนิดที่ 1 ในหนู
บทนำ
โรคเบาหวานชนิดที่ 1 พบได้ประมาณร้อยละ 10 ในผู้เป็นเบาหวานทั้งหมด.1 ในช่วง 10 ปี ที่ผ่านมาอุบัติการณ์ของโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ในเด็กพบว่าเพิ่มสูงขึ้นทั่วโลก โดยมีการคาดประมาณกันว่า ปัจจุบันกลุ่มประเทศในทวีปยุโรปและประเทศสหรัฐอเมริกามีจำนวนผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 1 มากกว่า 2 ล้านราย และอุบัติการณ์ของโรคเบาหวานชนิดที่ 1 จะเพิ่มสูงขึ้นอีกร้อยละ 40 ในปี พ.ศ. 2553.2 แนวโน้มการเพิ่มอุบัติการณ์ของโรคเบาหวานชนิดที่ 1 นี้เกิดขึ้นในทุกภาคของประเทศไทยด้วย.3-6 ข้อมูลในประเทศไทยล่าสุดจากโครงการศึกษา Thai Diabetes Registry Project ในปี พ.ศ. 2546 พบโรคเบาหวานในเด็กและวัยรุ่นอายุน้อยกว่า 18 ปี จำนวน 250 คน คิดเป็นร้อยละ 2.66 จากจำนวนผู้เป็นเบาหวานทั้งหมด 9,479 คน และในจำนวนนี้พบผู้เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 จำนวน 195 รายหรือคิดเป็นร้อยละ 78 ของโรคเบาหวานในเด็ก.7 ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่ามีอุบัติการณ์ของโรคเบาหวานชนิดที่ 1 เพิ่มขึ้นทั่วโลก ซึ่งเป็นข้อมูลยืนยันถึงสมมติฐานของการเกิดโรคเบาหวานชนิดนี้ว่ามีความเกี่ยวข้องกับสภาพแวดล้อมที่ มีอิทธิพลต่อยีนในประชากรทั่วไปที่มีแนวโน้มจะเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 1 อยู่แล้ว (susceptibility genes).8
จากการค้นพบฮอร์โมนอินซูลินเมื่อ 80 กว่าปีก่อน ถือเป็นความก้าวหน้าที่สำคัญยิ่งในประวัติศาสตร์วงการแพทย์ยุคปัจจุบัน โดยในปี พ.ศ. 2464 นายแพทย์ Frederick Banting และนักศึกษาแพทย์ Charles Best จากมหาวิทยาลัยโตรอนโต ประเทศแคนาดา ประสบความสำเร็จในการสกัดฮอร์โมนอินซูลินจากตับอ่อนของสุนัข9 หลังจากนั้นไม่ถึง 1 ปี ฮอร์โมนอินซูลิน ได้กลายเป็นวิธีการรักษาที่สามารถช่วยชีวิตผู้เป็น เบาหวานชนิดที่ 1 มากมายทั่วโลก จนนักวิทยาศาสตร์ ในยุคนั้นคิดว่าสามารถรักษาโรคเบาหวานให้หายขาดได้แล้ว.10 แต่ในความเป็นจริงแล้วฮฮร์โมนอินซูลิน เป็นเพียงส่วนประกอบหนึ่งของการรักษาเท่านั้น ผู้เป็นเบาหวานยังต้องปรับพฤติกรรมในการบริโภคอาหารและออกกำลังกายด้วย เพื่อให้สามารถรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้อยู่ในเกณฑ์ปกติมากที่สุด ดังที่นายแพทย์ Banting เคยกล่าวไว้ในตอนที่เขา ได้รับรางวัลโนเบลในปี พ.ศ. 2466 ว่า "Insulin is not a cure for diabetes; it is a treatment."11 นักวิทยาศาสตร์ทั่วโลกได้พยายามค้นคว้าหาหนทางการรักษาผู้เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ให้หายขาดมากว่า 30 ปี แต่ในปัจจุบันก็ยังไม่มีวิธีใดที่ได้รับการพิสูจน์ว่าสามารถรักษาโรคให้หายขาดได้อย่างแท้จริง. บทความฉบับนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อติดตามสถานการณ์ ปัจจุบันในการค้นคว้าวิจัยเพื่อหาหนทางการรักษาผู้เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ให้หายขาด.
สาเหตุของโรคเบาหวานชนิดที่ 1
โรคเบาหวานชนิดที่ 1 เป็นภาวะที่เกิดจากภูมิต้านทานต่อตนเองทำลายเบต้าเซลล์ในตับอ่อน ที่ผลิตฮอร์โมนอินซูลิน โดยพบเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด T cells และ macrophages ไปล้อมรอบกลุ่มเซลล์ ที่ผลิตฮอร์โมนอินซูลิน.12 ในปี พ.ศ. 2523 นักวิทยาศาสตร์ชื่อ Eisenbarth ได้เสนอสมมติฐานของการเกิดโรคเบาหวานชนิดนี้ว่า ทุกคนเกิดมาด้วยความเสี่ยงที่จะเป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 อยู่แล้ว แต่ในแต่ละคนมีความเสี่ยงไม่เท่ากัน. ในคนที่มีความเสี่ยงสูงมักมี HLA genotypes DR และ DQ อยู่ใน genes ของบุคคลนั้น ถ้าบุคคลเหล่านั้นสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมบางอย่างที่กระตุ้นให้เกิดภาวะภูมิต้านทานต่อตนเอง บุคคลเหล่านั้นก็จะเกิดภาวะเบาหวานชนิดที่ 1 ตามมา13 ซึ่งในปัจจุบันสามารถตรวจพบ HLA DR4-DQ8 และ HLA DR3-DQ2 ได้มากถึงร้อยละ 90 ของผู้ป่วยเด็กที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 1.14 ในขณะที่ยังมีการถกเถียงถึงปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม โดยที่บางคนเชื่อว่า การติดเชื้อไวรัสบางประเภท เช่น enteroviruses, rotavirus หรือ rubella อาจเป็นปัจจัยกระตุ้น. อย่างไรก็ตามก็ยังไม่สามารถพิสูจน์ได้อย่างชัดเจนถึงปัจจัยกระตุ้นดังกล่าว เนื่องจากเรายังไม่รู้อย่างแน่ชัดถึงกลไกการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ทำให้เป็นไปได้ยากต่อการป้องกัน แม้ว่าในปัจจุบันจะมีการศึกษาที่แนะนำว่าเราอาจหยุดยั้งอัตราการสูญเสียเบต้าเซลล์ ในกลุ่มผู้ป่วยที่เพิ่งเริ่มเป็นโรคนี้ใหม่ๆได้ แต่การศึกษาดังกล่าวยังต้องมีการติดตามพิสูจน์ต่อไปในอนาคต.15-16
จากสมมติฐานดังกล่าวที่เชื่อว่าโรคเบาหวานชนิดที่ 1 เกิดจากภาวะภูมิต้านทานต่อตนเอง จึงเป็นที่มาของแนวคิดในการรักษาที่ต้นเหตุคือ หาทางหยุดยั้งภาวะภูมิต้านทานต่อตนเองและหาทางชดเชยเบต้าเซลล์ที่ตายไป โดยวิธีการปลูกถ่ายเบต้าเซลล์ (islet cells transplantation) หรือการรักษาโดยการทำให้เบต้าเซลล์เกิดขึ้นใหม่ (beta cell regeneration) ความเป็นไปได้ในการรักษาวิธีดังกล่าวจะได้กล่าวในรายละเอียดต่อไป.
Islet cells transplantation : Hope or Hype?
จากองค์ความรู้เดิมที่ทราบกันว่า ในตับอ่อนของคนเรามีเบต้าเซลล์เพียงร้อยละ 2 ที่ทำหน้าที่หลั่งฮอร์โมนอินซูลิน ทำให้เกิดแนวคิดในการปลูกถ่ายเบต้าเซลล์แทนที่จะต้องปลูกถ่ายตับอ่อนทั้งหมด.17 แนวคิดนี้ได้มีการทดลองกันมาตั้งแต่ก่อนการค้นพบฮอร์โมนอินซูลิน ในปี พ.ศ. 2437 นักวิจัยจากประเทศอังกฤษได้พยายามปลูกถ่ายชิ้นส่วนของตับอ่อนของแกะ โดยฝังไว้ที่ต้นขาของเด็กคนหนึ่งที่มีภาวะ diabetic ketoacidosis ผลการทดลองพบว่าน้ำตาลในปัสสาวะของเด็กคนนั้นหายไปชั่วคราวเป็นเวลา 24 ชั่วโมง แต่ในระยะเวลาต่อมาตับอ่อนที่ปลูกถ่ายไว้ก็ล้มเหลวเนื่องจากเกิดปฏิกิริยาตอบโต้ต่อสิ่งแปลกปลอมและเนื้อเยื่อตับอ่อนขาดเลือดไปเลี้ยง18 จะเห็นได้ว่ามีความพยายามในการรักษาด้วยวิธีนี้ มานานกว่า 100 ปีแล้ว.
ความก้าวหน้าในการปลูกถ่ายเบต้าเซลล์ได้เริ่มขึ้นหลังปี พ.ศ. 2510 ที่นายแพทย์ Paul Lacy หัวหน้าแผนกพยาธิวิทยา มหาวิทยาลัย Washington ประเทศสหรัฐอเมริกา ได้ค้นพบการสกัดแยก islet cells จากตับอ่อนของหนู.19 เขาได้พัฒนาวิธีดังกล่าวจนใน ปี พ.ศ. 2515 สามารถปลูกถ่าย islet cells รักษาหนูที่เป็นโรคเบาหวานได้สำเร็จ20 ในขณะนั้นทำให้เกิดความหวังว่าจะสามารถรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ให้หายขาดได้ในไม่ช้า. อย่างไรก็ตาม เมื่อนำวิธีการดังกล่าวมาใช้ในมนุษย์ ผลการรักษากลับล้มเหลวเนื่องจากเบต้าเซลล์ที่ปลูกถ่ายในมนุษย์มักตายไป ในระยะเวลาไม่ถึง 1 สัปดาห์หลังการปลูกถ่าย21-22 ทำให้ในช่วง 20 กว่าปีที่ผ่านมา วิทยาการของ islet cells transplantation เป็นไปด้วยความยากลำบาก จนกระทั่งความก้าวหน้าในศาสตร์นี้ได้เกิดขึ้นอีกครั้งใน ปี พ.ศ. 2543 เมื่อคณะวิจัยจากมหาวิทยาลัย Alberta ในเมือง Edmonton ประเทศแคนาดา นำโดยนายแพทย์ James Shapiro ได้คิดค้นการปลูกถ่าย islet cells วิธีใหม่ซึ่งใช้เบต้าเซลล์ที่มีคุณภาพมากขึ้นและใช้ยากดภูมิต้านทานที่เป็นพิษต่อเบต้าเซลล์น้อยลง.23 วิธีการดังกล่าวถูกตั้งชื่อตามเมืองที่นักวิจัยกลุ่มนี้พัฒนาขึ้นว่า Edmonton protocol การศึกษาดังกล่าวในผู้เป็นเบาหวาน 7 ราย พบว่าสามารถหยุดใช้ฮอร์โมนอินซูลินได้ทั้งหมด. หลังจากประสบความสำเร็จในการ ใช้ Edmonton protocol ที่ประเทศแคนาดา ได้มีการทดลองนำวิธีการดังกล่าวไปใช้ในศูนย์วิจัยโรคเบาหวานในประเทศอื่นๆ อีก 9 ประเทศ โดยเงินทุนสนับสนุนจาก Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) พบว่าได้ผลสำเร็จค่อนข้างสูงเช่นเดียวกับที่ประเทศแคนาดา.24 ล่าสุดในปี พ.ศ. 2549 ทีมวิจัยเดิมที่นำโดยนายแพทย์ James Shapiro ได้รายงานผลการศึกษา islet cells transplantation โดย Edmonton protocol ที่ทำในหลายประเทศทั่วโลก ตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicine25 พบว่าอาสาสมัคร 16 รายจากทั้งหมด 36 ราย สามารถหยุดใช้ฮอร์โมนอินซูลินได้นานอย่างน้อย 1 ปีหลังการรักษา แต่มีเพียง 5 รายจาก 16 รายข้างต้นที่ยังคงสามารถหยุดใช้ฮอร์โมนอินซูลินได้ในปีที่ 2. ผลการวิจัยดังกล่าวยืนยันถึงประสิทธิภาพของ Edmonton protocol ที่สามารถทำซ้ำได้ในศูนย์วิจัยอื่นๆ ทั่วโลกเพื่อรักษาผู้เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ที่มีปัญหาในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดจากการใช้ฮอร์โมนอินซูลิน.
อย่างไรก็ตาม ปัญหาของวิธีดังกล่าวคือ จำเป็นต้องใช้เบต้าเซลล์ที่มีคุณภาพสูงจากตับอ่อนของ donor อย่างน้อย 2-4 รายเพื่อนำมาสกัดเบต้าเซลล์ ในแต่ละครั้ง และต้องรีบสกัดให้เร็วที่สุดก่อนที่เบต้าเซลล์จะตายไป ซึ่งเป็นการยากที่จะหา donor ได้จำนวนมากขนาดนั้น. นอกจากนี้ยังมีผลข้างเคียงของยากดภูมิต้านทานที่ต้องกินเพื่อให้ร่างกายรับเซลล์แปลกปลอมได้.26-27 ถึงแม้ว่าในปัจจุบัน Edmonton protocol จะเป็นวิธีการที่ดีที่สุดสำหรับการทำ islet cells transplantation โดยได้พยายามหลีกเลี่ยงการใช้ยาสตีรอยด์และเลือกใช้ยา sirolimus และยา tacrolimus ในขนาดต่ำแทน. แต่ยาดังกล่าวก็ยังมีผลข้างเคียงมากพอสมควร เช่น ทำให้เกิดแผลในช่องปาก ไขมันในเลือดสูง ความดันโลหิตสูง และการทำงานของไตเสื่อมลง.28-30 ดังนั้นจึงจำเป็นอย่างยิ่งที่ต้องพัฒนายากดภูมิต้านทานที่มีประสิทธิภาพสูงและปลอดภัยมากกว่านี้. นอกจากนี้ ค่าใช้จ่ายในปัจจุบันสำหรับการทำ islet cells transplantation ยังมีราคาสูงมาก. จากข้อมูลในปี พ.ศ. 2548 ราคาในการทำ islet cells transplantation ใช้เงินประมาณ 2 แสนเหรียญสหรัฐอเมริกาในปีแรก และค่ายาที่กดภูมิต้านทาน อีกปีละประมาณ 3 หมื่นเหรียญสหรัฐอเมริกา.31
ปัญหาอีกอย่างหนึ่งของการทำ islet cells transplantation คือประสิทธิภาพของการรักษา. จากผล การวิจัยที่มีมา ผลการรักษามักลดลงหลังจากติดตามไปเป็นระยะเวลานานขึ้น จากข้อมูลที่มีการติดตาม ผู้ป่วยนาน 5 ปีหลังรักษา พบว่าถึงแม้ในสถาบันที่มีประสบการณ์สูงในการทำ islet cells transplantation เกือบครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยที่ต้องกลับมาใช้ฮอร์โมนอินซูลินเพื่อควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้อยู่เกณฑ์ใกล้เคียงกับคนทั่วไป.32-38 ดังนั้นจึงเห็นได้ว่าการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 1 โดยวิธีการทำ islet cells transplantation ยังไม่ใช่วิธีการที่ดีที่สุดในการทำให้โรคเบาหวานหายขาด เพราะภาวะภูมิต้านทานต่อตนเองยังคงมีอยู่ และโอกาสที่ผู้เป็นเบาหวานทั่วไปจะได้รับการรักษาดังกล่าวยังเป็นไปได้น้อยมาก ทำให้วิธีการทำ islet cells transplantation ยังคงเป็นทางเลือกหนึ่งในผู้เป็นเบาหวานบางรายที่ไม่สามารถควบคุมน้ำตาลได้ด้วยฮอร์โมนอินซูลินเท่านั้น การจะนำวิธีดังกล่าวมาใช้ในวงกว้างยังมีความจำเป็นต้องมีการพัฒนาต่อเนื่องในอนาคต.
ความคืบหน้าต่อจาก Edmonton protocol
หลังจากความก้าวหน้าของ Edmonton protocol ในปี พ.ศ. 2543 การวิจัยในศาสตร์ของ islet cells transplantation ได้พัฒนาขึ้นอย่างมาก ทั้งในด้านเทคนิคที่ใช้ในการสกัดเบต้าเซลล์และการใช้ donors ที่หลากหลายมากขึ้นเพื่อแก้ปัญหาการขาดแคลน donors.39 ในปี พ.ศ. 2545 ทีมนักวิจัยจากประเทศญี่ปุ่นได้พัฒนาวิธีการแยก islet cells ใน non-heart-beating donors (NHBDs) ขึ้น และตั้งชื่อว่า Kyoto Islet Isolation Method40 และได้มีการทำ islet cells transplantation จาก NHBDs ขึ้นเป็นครั้งแรกของโลกเมื่อวันที่ 7 เดือนเมษายน พ.ศ. 2547.41-42 ผลจากการพัฒนาวิธีการแยกเบต้าเซลล์ดังกล่าว ทำให้มีความเป็นไปได้ในการสกัดเบต้าเซลล์จากผู้บริจาคที่มีภาวะสมองตายได้ และในปี พ.ศ. 2548 ความสำเร็จในการพัฒนาเทคนิคของ islet cells transplantation เกิดขึ้นอีกครั้งที่ประเทศญี่ปุ่น เมื่อทีมวิจัยคณะเดิมสามารถทำ islet cells transplantation จาก donor ที่ยังมีชีวิตอยู่ได้เป็นครั้งแรกของโลก.43-45 โดยคณะแพทย์ประสบความสำเร็จในการทำการรักษาดังกล่าวในเด็กคนหนึ่งที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 และได้ใช้เบต้าเซลล์จากตับอ่อนของมารดาผู้ป่วยเอง. ถึงแม้ว่าการใช้ living donors จะเป็นที่ถกเถียงกันอย่างมากในด้านจริยธรรม46-47 แต่จากการศึกษาที่ประเทศญี่ปุ่น ยังไม่พบภาวะแทรกซ้อนใน donors ที่ได้รับการผ่าตัดตับอ่อนบางส่วนเพื่อนำมาใช้ในการปลูกถ่าย.48 การใช้ living donors จึงกลายเป็นอีกหนทางหนึ่งในการหา donors สำหรับประเทศที่กฎหมายไม่อนุญาตให้ทำการปลูกถ่ายอวัยวะจากศพ ดังเช่นในประเทศญี่ปุ่น. ในช่วงเวลาเดียวกัน ทีมนักวิจัยจากมหาวิทยาลัย Minnesota ประเทศสหรัฐอเมริกา ก็ประสบความสำเร็จในการใช้ตับอ่อนจาก single donor ซึ่งต่างจาก Edmonton protocol ที่ต้องการ donors อย่างน้อย 2 รายขึ้นไปต่อการทำ islet cells transplantation ในแต่ละครั้ง.49 การศึกษานี้สร้างความหวังอีกก้าวหนึ่งในการใช้ประโยชน์ตับอ่อนจาก donors ที่มีจำนวนจำกัดเมื่อเทียบกับจำนวนผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิด ที่ 1 ทั้งหมด. อย่างไรก็ตาม มีความจำเป็นต้องใช้ความระมัดระวังเป็นพิเศษในการเปรียบเทียบผลวิจัยดังกล่าวกับผลใน Edmonton protocol เนื่องจาก single donor ที่นำมาใช้ มีขนาดรูปร่างที่ใหญ่กว่าปลูก ถ่ายไปยัง recipient ที่มีรูปร่างเล็กกว่าใน Edmonton protocol ซึ่งอาจส่งผลให้ได้คุณภาพของเบต้าเซลล์ที่ดีกว่า.50-54
Xenotransplantation
จากปัญหาในการหา donors เพื่อนำมาใช้ในการทำ islet cells transplantation นักวิทยาศาสตร์จึงได้มีแนวความคิดในการใช้เบต้าเซลล์จากสิ่งมีชีวิตสายพันธุ์อื่นๆ เช่น สุกร วัว และกระต่าย.55 จากการทดลองที่ผ่านมา พบว่าการใช้เบต้าเซลล์จากสุกรมีความเป็นไปได้มากที่สุด เนื่องจากฮอร์โมนอินซูลินจากสุกรมีความใกล้เคียงกับมนุษย์มากที่สุด แต่การจะได้ islet cells ที่มีคุณภาพจากสุกรไม่ใช่เรื่องง่าย เนื่องจากต้องสกัดมาจากลูกสุกรที่แข็งแรงและปลอดเชื้อเท่านั้น. นอกจากนี้ยังต้องหาวิธีการสร้าง immunobarrier ให้ islet cells ที่สกัดได้จากลูกสุกรไม่ถูกทำลายจากภูมิต้านทานของมนุษย์. หลังจากที่ค้นพบว่าเชื้อไวรัสในสุกร (porcine endogenous retroviruses) สามารถส่งผ่านไปยังเซลล์มนุษย์ได้ในหลอดทดลอง ทำให้เกิดความกังวลว่าจะเกิดการติดเชื้อไวรัสข้ามสายพันธุ์เป็นอย่างมาก เป็นเหตุให้การศึกษาด้าน xenotransplantation ถูกสั่งห้ามดำเนินการต่อในหลายๆ ประเทศ56-57 แม้ว่าในปัจจุบันยังไม่มีการยืนยันถึงการติดเชื้อไวรัสจากสุกรในมนุษย์จริงๆ ก็ตาม.58
การศึกษาทางด้าน xenotranspalntation ได้ก้าวหน้าขึ้นอีกครั้งในปี พ.ศ. 2549 เมื่อวารสาร Nature Medicine ได้ตีพิมพ์งานวิจัยของทีมนักวิจัยแห่งมหาวิทยาลัย Minnesota ประเทศสหรัฐอเมริกาว่าสามารถรักษาลิงที่เป็นเบาหวานได้สำเร็จโดยใช้การปลูกถ่ายเบต้าเซลล์จากลูกสุกร59-60 ซึ่งเป็นการพิสูจน์แนวคิดของการปลูกถ่าย islet cells จากสุกรข้ามสายพันธุ์ไปยังสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม. ล่าสุดในปี พ.ศ. 2550 มหาวิทยาลัย Minnesota รัฐ Wisconsin ได้สร้างโรงเลี้ยงสุกรที่ปราศจากเชื้อเพื่อเพาะเลี้ยงสุกรที่มีคุณภาพสูงในสภาพแวดล้อมที่ปลอดเชื้อเป็นครั้งแรกของโลกที่เขตตะวันตก61-62 ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นใน การพัฒนาศาสตร์ด้าน xenotransplantation ขึ้นอีกครั้ง โดยมีความหวังว่าจะสามารถใช้เบต้าเซลล์จากสุกรที่ปลอดเชื้อเหล่านี้ นำมาทดแทนเบต้าเซลล์จาก human donors ที่มีจำนวนจำกัดได้.
Stem cells therapy in diabetes
ในช่วง 10 ปีที่ผ่านมา stem cells therapy ได้รับความสนใจเป็นอย่างมากในการใช้รักษาโรคต่างๆ เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาว โรคพาร์กินสัน โรคหลอดเลือดหัวใจ และรวมถึงโรคเบาหวานด้วย เนื่องจากความหวังที่ว่า stem cell จะสามารถเปลี่ยนแปลงไป เป็นเบต้าเซลล์ในตับอ่อนได้ อย่างไรก็ตามจนปัจจุบัน ความเป็นไปได้ในการใช้ stem cell มารักษาโรคเบาหวานให้หายขาดยังอยู่ในขั้นเบื้องต้นของการวิจัยเท่านั้น.63 ในบทความนี้จะกล่าวโดยสรุปถึงหลักการ และแนวคิดในการนำ stem cell มาใช้เพื่อสร้างเบต้าเซลล์โดยย่อ
1. Adult stem cells
ในอดีตเชื่อกันว่า stem cell จะหายไปจากร่างกายในช่วงหลังคลอดไม่นาน แต่งานวิจัยในช่วงหลังกลับพบว่า ยังมี adult stem cell คงอยู่ในบางอวัยวะ และ stem cell เหล่านี้ยังคงความสามารถในการแปลงเป็นเซลล์ต่างๆ ได้ (transdifferentiation).64 อย่างไรก็ตาม การศึกษาต่อมาพบว่าเบต้าเซลล์ที่เกิดขึ้นใหม่ไม่ได้มาจาก stem cell ที่ฉีดเข้าไป แต่มาจากการแบ่งตัวของเบต้าเซลล์ที่มีอยู่เดิม65 ทำให้ความเชื่อที่ว่าในตับอ่อนยังมี adult stem cells เหลืออยู่ยังเป็นกรณีที่ถกเถียงกันในปัจจุบัน.
2. Embryonic stem cells (ESCs)
หลังจากการปฏิสนธิประมาณ 4 วัน จะสามารถตรวจพบ embryonic stem cells (ESCs) ได้ในตัวอ่อนของมนุษย์ โดยที่เซลล์เหล่านี้จะหายไปหลังคลอด เซลล์เหล่านี้มีความสามารถในการ transdifferentiation ได้ดีกว่า adult stem cell ที่หลงเหลืออยู่มาก.66 การศึกษาในหนูทดลองที่ทำให้ เป็นเบาหวานโดยใช้ยา streptozotocin พบว่า stem cell สามารถเปลี่ยนไปเป็นเซลล์ที่สร้างฮอร์โมนอินซูลินได้.67 ผลการศึกษานี้สร้างความตื่นเต้นในวงการ stem cell เป็นอย่างมากว่า stem cell อาจสามารถนำมาใช้รักษาโรคเบาหวานได้. แต่ปัญหาหลักในงาน วิจัยด้าน ESCs คือ ปัญหาด้านจริยธรรมในการนำเซลล์ตัวอ่อนของมนุษย์มาวิจัย เนื่องจากความเชื่อในศาสนาคริสต์ยังถือว่าเป็นชีวิตมนุษย์ที่เกิดขึ้นมาแล้ว ทำให้การวิจัยของ ESCs ถูกห้ามในหลายประเทศรวมถึงประเทศสหรัฐอเมริกาที่เป็นผู้นำด้านการวิจัยใน stem cell โดยในปีพ.ศ. 2543 ประธานาธีบดี Bush ได้ตัดงบการวิจัยด้าน stem cell ทั้งหมดและอนุญาตให้ทำวิจัยต่อในตัวอย่างเซลล์ตัวอ่อนที่ทำอยู่ก่อนแล้วเท่านั้น ซึ่งเซลล์เหล่านั้นเป็นเซลล์ที่ด้อยคุณภาพ ทำให้งานวิจัยด้าน stem cell หยุดชะงักไปโดยปริยาย.
ผู้เขียนจึงคิดว่า งานวิจัยด้าน stem cell เพื่อนำมาใช้รักษาโรคเบาหวานยังอยู่ในขั้นต้นเท่านั้น ทั้งนี้เป็นผลจากนโยบายด้านการเมืองในปัจจุบันและผลการศึกษาจากงานวิจัยอื่นที่ขัดแย้งกันอยู่มาก.68 นอกจากนี้การใช้ stem cell มาทดแทนเบต้าเซลล์ที่ตายไปในโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ก็สามารถแก้ปัญหาได้เพียงส่วนหนึ่งเท่านั้น เพราะภาวะภูมิต้านทานตนเองที่เป็นสาเหตุการตายของเบต้าเซลล์ยังคงไม่ได้รับการแก้ไข.
Hematopoietic stem cell therapy for type 1 diabetes
ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2528 ได้มีงานวิจัยจากประเทศญี่ปุ่นที่มีการใช้การปลูกถ่ายไขกระดูกนำมาป้องกันโรคเบาหวานในหนูทดลอง.69 เนื่องจากเชื่อว่าสามารถปรับปรุงการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาวที่เป็นต้นเหตุของภาวะภูมิต้านทานตัวเองได้ โดยการสร้าง new self-tolerant lymphocytes จากเซลล์ในไขกระดูกที่ปลูกถ่ายเข้าไป แต่วิธีการดังกล่าวค่อนข้าง invasive เนื่องจากต้องทำลายเซลล์เม็ดเลือดขาวในไขกระดูกเดิมของผู้ป่วยก่อน.70-73
ข้อมูลล่าสุดในปี พ.ศ. 2550 ทีมนักวิจัยจากมหาวิทยาลัย Chicago ประเทศสหรัฐอเมริกาได้เผยแพร่ผลการวิจัยในการนำ hematopoietic stem cells มาปลูกถ่ายในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ในประเทศบราซิลจำนวน 15 ราย74 โดยก่อนการปลูกถ่าย นักวิจัยได้ฉีดยา cyclophosphamide ซึ่งเป็นยากดภูมิต้านทาน ในขนาดสูงร่วมกับให้ rabbit anti-thymocyte globulin เพื่อทำลายเซลล์เม็ดเลือดขาวเดิมในร่างกายอาสาสมัครก่อน. ผลการวิจัยพบว่าหลังการติดตามอาสาสมัครนานเฉลี่ย 18.8 เดือน พบว่า 14 รายใน 15 รายสามารถหยุดการใช้ฮอร์โมนอินซูลิน ได้ โดยพบผลข้างเคียงจากการติดเชื้อในกระแสเลือดเพียง 1 ราย. ผลงานวิจัยชิ้นนี้ได้รับการถกเถียงถึงจริยธรรมในการวิจัยเป็นอย่างมาก เนื่องจากอาสาสมัครต้องเสี่ยงกับการติดเชื้อระหว่างการเตรียมการปลูกถ่ายไขกระดูกและยังได้รับยากดภูมิต้านทานในขนาดสูงต่อเนื่องไปตลอดชีวิต. นอกจากนี้การตีความผลการวิจัยนี้ต้องทำด้วยความระมัดระวังเนื่องจากอาสาสมัครในการศึกษาส่วนใหญ่เป็นผู้ที่เพิ่งเริ่มได้รับการวินิจฉัย ซึ่งในบางรายอาจสามารถลดการใช้ฮอร์โมนอินซูลินได้เองอยู่แล้วจากผลของ honeymoon period.75 อย่างไรก็ตาม งานวิจัยนี้ได้จุดประกายให้บทบาทของการใช้ hematopoietic stem cells เป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 1.
การหายจากดบาหวานชนิดที่ 1 ในหนู
การศึกษาเพื่อหาทางรักษาโรคเบาหวานให้หายขาดได้รับการค้นคว้าวิจัยจากนักวิทยาศาสตร์ทั่วโลกมานานกว่า 30 ปี โดยการศึกษาด้วยวิธีการใหม่ๆ ส่วนมากมักเริ่มต้นจากการวิจัยในหนูทดลอง. ในเดือนกรกฎาคม ปี พ.ศ. 2544 ได้มีบทความวิจัยถึงการรักษาโรคเบาหวานด้วยวิธีการใหม่ตีพิมพ์ลง ในวารสาร Journal of Clinical Investigation76 โดย Dr.Denise Faustman ซึ่งเป็นหัวหน้าศูนย์วิจัยด้าน immunobiology โรงพยาบาล Massachusetts General Hospital (MGH) เมืองบอสตัน ประเทศสหรัฐอเมริกา. ในการศึกษาดังกล่าวอ้างว่าสามารถรักษาภาวะภูมิต้านทานตนเองให้หายขาดในหนูทดลอง ที่เป็นเบาหวาน (Nonobese Diabetic mice-NOD) โดยใช้วิธีการที่เรียกว่า immunomodulation. การศึกษานี้เป็นการศึกษาแรกในวงการวิจัยด้านเบาหวาน ที่อ้างว่าสามารถรักษาโรคเบาหวานระยะสุดท้ายในหนูให้หายขาดได้ ซึ่งเป็นการแก้ไขที่สาเหตุหลักของโรคเบาหวานโดยตรง การวิจัยของ Dr.Faustman เริ่มต้นจากการสังเกตที่พบว่า autoreactive T cells มีแนวโน้มจะไวต่อสาร cytokine ที่ชื่อว่า TNF-a ซึ่งเป็นสารเคมีที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบในร่างกาย.77 การศึกษานี้ขัดแย้งกับงานวิจัยเดิมๆ ที่ เชื่อว่า TNF-a เป็นต้นเหตุของกระบวนการอักเสบในร่างกาย จึงควรใช้สารที่ยับยั้ง TNF-a เพื่อรักษาโรคที่เกิดจากภูมิต้านทานตนเอง แต่จากการสังเกตของ Dr.Faustman พบว่าผลข้างเคียงของยาที่ยับยั้ง TNF-a เช่น adalimumab, infliximab, etanercept คือ สามารถกระตุ้นให้เกิดโรคภูมิต้านทานต่อตนเองได้.78 ดังนั้น Dr.Faustman ได้ทดลองนำ TNF-a มาใช้ในการกระตุ้นให้เกิดกระบวนการ apoptosis ใน autoreactive T cells ที่เป็นสาเหตุหลัก ของภาวะภูมิต้านทานต่อตนเอง.
ในการทดลองดังกล่าวประกอบด้วย 2 ขั้นตอนคือ ขั้นตอนแรก เป็นการฉีดสาร CFA (Complete Freud's Adjuvent) ที่เป็นสารเคมีที่สามารถกระตุ้นให้มีการหลั่งของ TNF-a ให้แก่หนูที่เป็นเบาหวาน และขั้นตอนที่ 2 คือ การสร้างระบบภูมิต้านใหม่ขึ้นมาโดยการปลูกถ่ายเซลล์ภูมิคุ้มกันจาก donors เพื่อหวังว่าจะสามารถปรับท่าที (re-educate) ระบบภูมิ-ต้านทานในร่างกายได้. แต่ผลการทดลองที่ไม่คาดคิด คือ Dr.Faustman พบว่าเบต้าเซลล์ในหนูที่เป็นเบาหวานสามารถแบ่งตัวขึ้นมาใหม่ได้ (regeneration) ซึ่งการค้นพบครั้งยิ่งใหญ่ว่าเบต้าเซลล์ที่ตายไปแล้ว ยังอาจมีความสามารถฟื้นขึ้นมาใหม่ได้ หลังจากภาวะภูมิต้านทานในร่างกายหายไป. การค้นพบนี้เป็นที่ถกเถียงในวงการวิจัยด้านเบาหวานอย่างกว้างขวาง เนื่องจากถ้าทฤษฎีดังกล่าวมีความเป็นไปได้ การทำ islet cells transplantation อาจไม่จำเป็นอีกต่อไป. อย่างไรก็ตามมีนักวิทยาศาสตร์อีกหลายสถาบันที่ยังไม่ยอมรับในทฤษฎีการงอกใหม่ของ beta cells.
จากงานวิจัยในปี พ.ศ. 2544 Dr.Faustman ได้ศึกษาต่อเนื่องถึงความเป็นไปได้ของแหล่งกำเนิดของเบต้าเซลล์ที่เกิดขึ้นมาใหม่ และในปี พ.ศ. 2546 งานวิจัยอีกชิ้นได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Science.79 โดยการศึกษานี้ Dr.Faustman ได้ทดลองปลูกถ่ายเซลล์ม้ามจากหนูเพศผู้ไปยังหนูเพศเมียที่เป็นเบาหวาน และใช้วิธีการปรับท่าทีระบบภูมิต้านทานเดิมที่เคยประสบความสำเร็จมาก่อน. ผลการทดลองครั้งนี้สร้างความประหลาดใจให้ Dr.Faustman เป็นอย่างมาก เนื่องจากหนูเพศเมียที่เป็นเบาหวานสามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้เป็นปกติ โดยตรวจพบ functioning islet cells บางส่วนที่มีโครโมโซม Y แสดง ว่ากระบวนการงอกใหม่บางส่วนอาจมีความเป็นไปได้ว่ามาจาก transdifferentiation ของเซลล์จากม้ามในหนูเพศผู้ด้วย.80 นักวิทยาศาสตร์ทั่วโลกตื่นเต้นกับงานวิจัยดังกล่าวมาก และได้พยายามทดลองซ้ำเพื่อดูความเป็นไปได้ของกระบวนการงอกใหม่และ transdifferentiation เพื่อนำมาทดแทนเบต้าเซลล์ที่ตายไป. อย่างไรก็ตาม ผลการวิจัยหลังจากนั้นไม่พบว่าสามารถทำการทดลองได้ซ้ำเหมือนกับที่ Dr.Faustman ได้ทำไว้ จนกระทั่งเดือนมีนาคม พ.ศ. 2549 วารสาร Science ได้ตีพิมพ์ผลงานวิจัยพร้อมกัน 3 เรื่อง จาก 3 สถาบันที่ได้ทดลองซ้ำเหมือน Dr.Faustman ในหนูที่เป็นเบาหวาน.81-83 ผลงานวิจัยเหล่านี้แสดงว่า เบต้าเซลล์สามารถเกิดกระบวนการงอกใหม่ได้ แต่ได้ในอัตราที่ต่ำกว่า Dr.Faustman เคยรายงานไว้และไม่พบเบต้าเซลล์ที่มาจากเซลล์ม้ามเหมือนที่เคยรายงานไว้.84-88 จนกระทั่งปัจจุบันก็ยังคงไม่ทราบอย่างแน่ชัดว่าเบต้าเซลล์ที่เกิดขึ้นมาใหม่มาจากแหล่งใดบ้าง แต่ Dr.Faustman ยังคงเชื่อว่าเซลล์ม้ามมีบทบาทในการเร่งกระบวนการฟื้นตัวของเบต้าเซลล์ในตับอ่อนของหนูที่เป็นเบาหวาน.
ในปัจจุบัน Dr.Faustman ยังคงทำงานวิจัยเกี่ยวข้องกับกระบวนการงอกใหม่ของเบต้าเซลล์ในโรคเบาหวานอย่างต่อเนื่อง และล่าสุดได้ทำวิจัยร่วมกับ Dr.David Nathan ซึ่งเป็นผู้อำนวนการศูนย์เบาหวาน ที่ MGH ถึงการนำวัคซีน BCG ซึ่งสามารถกระตุ้นการหลั่งของ TNF-a ได้ มาใช้ในมนุษย์เป็นครั้งแรก.89 ถ้างานวิจัยดังกล่าวประสบความสำเร็จจะเป็นการปฏิวัติครั้งยิ่งใหญ่ในการรักษาโรคเบาหวานให้หายขาด และยังอาจสามารถขยายผลการวิจัยไปถึงโรคภูมิต้านทานตนเองอื่นๆ ด้วย.
Unites for a cure
ในช่วงเวลา 30 ปีที่ผ่านมา มีงานวิจัยเกิดขึ้นมากมายในการพยายามค้นหาหนทางรักษาโรคเบาหวานให้หายขาด และมีมูลนิธิการกุศลต่างๆ ที่ให้เงินทุนสนับสนุนเพื่องานวิจัยในด้านโรคเบาหวาน. แต่ในปัจจุบันงานวิจัยส่วนมากยังไม่สามารถพิสูจน์ ได้จริงว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาให้หายขาดได้จริง หรือความสามารถในการนำงานวิจัยมาใช้ในวงกว้างยังจำกัดอยู่. ปัญหาเหล่านี้ส่วนหนึ่งอาจเนื่องมาจากการทำงานวิจัยที่ต่างคนต่างทำในแต่ละสถาบันของตนเอง ขาดการผลักดันให้งานวิจัยเหล่านี้ไปในทิศทางเดียวกัน ซึ่งจะสามารถย่นระยะเวลาในการนำงานวิจัยเหล่านี้มาใช้ได้จริงในทางเวชปฏิบัติ. ล่าสุดในปี พ.ศ. 2549 Diabetes Research Institute (DRI) ที่เมือง Miami ประเทศสหรัฐอเมริกาได้มีโครงการวิจัยเกี่ยวกับ islet cells transplantation ร่วมกันในระดับนานาชาติ รวม 7 ประเทศทั่วโลก เพื่อผลักดันให้งานวิจัยดังกล่าวมีแนวทางเดียวกัน และเป็นการแลกเปลี่ยนข้อมูลงานวิจัยที่ทันสมัยได้อย่างรวดเร็ว. การทำงานร่วมกันดังกล่าวระหว่างประเทศที่เป็น ผู้นำในงานวิจัยด้านโรคเบาหวานอาจเป็นความหวังหนึ่งที่จะทำให้การนำ islet cells transplantation มาใช้ได้จริงในวงกว้าง.
สรุป
ถึงแม้ว่าความก้าวหน้าในงานวิจัยและเทคโนโลยี ในการรักษาโรคเบาหวานจะก้าวหน้าไปมากในช่วงหลายสิบปีที่ผ่านมา แต่จุดมุ่งหมายที่ผู้ป่วยและแพทย์ทุกคนคาดหวังคือ การหายขาดจากโรคเบาหวาน (a cure for diabetes) ทั้งโรคเบาหวานชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2 ความหวังดังกล่าวในปัจจุบันยังคงเป็นไปได้ยากที่จะประสบความสำเร็จในระยะเวลาอันสั้น. งานวิจัยด้าน islet cells transplantation ยังคงมีอุปสรรคในการนำมาใช้ในวงกว้างอยู่มาก. งานวิจัยด้าน stem cell ก็ยังคงอยู่ในขั้นเริ่มต้นเท่านั้น หรือแม้แต่ศาสตร์ในด้าน regenerative medicine ก็ยังเป็นที่ถกเถียงกันอย่างกว้างขวาง. อย่างไรก็ตาม ตราบใดที่เรายังมีความหวังว่าเราจะรักษาโรคเบาหวาน ให้หายขาดได้ ความเป็นไปได้ก็ยังคงมีอยู่ เหมือนเช่น ประวัติศาสตร์ที่เคยเกิดขึ้นมาแล้วกับการพยายามสกัดฮอร์โมนอินซูลินจนสามารถนำมาใช้ได้ในผู้เป็นเบาหวานทั่วไป ดังเช่นที่ Sir Frederick Banting ได้เคยกล่าวไว้ว่า "You must begin with an ideal and end with an ideal."
เอกสารอ้างอิง
1. EURODIAB ACE Study Group. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. Lancet 2000;355:873-6 Erratum in Lancet 2000;356:1690.
2. Onkamo P, Vaananen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of type I diabetes-the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 1999;42:1395-403.
3. Panamonta O, Laopaiboon M, Tuchinda C. Incidence of childhood type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus in northeastern Thailand. J Med Assoc Thai 2000;83:821-4.
4. Unachak K, Tuchinda C. Incidence of type 1 diabetes in children under 15 years in northern Thailand, from 1991 to 1997. J Med Assoc Thai 2001;84:923-8.
5. Patarakujvanich N, Tuchinda C. Incidence of diabetes mellitus type 1 in children of southern Thailand. J Med Assoc Thai 2001;84:1071-4.
6. Tuchinda C, Likitmaskul S, Unachak K, Panamonta O, Patarakijavanich N, Chetthakul T. The epidemiology of type 1 diabetes in Thai children. J Med Assoc Thai 2002;85:648-52.
7. Likitmaskul S, Wacharasindhu S, Rawdaree P, Ngarmukos C, Deerochanawong C, Suwanwalaikorn S, et al. Thailand Diabetes Registry Project : Type of Diabetes, Glycemic Control and Prevalence of Microvascular. Complications in Children and Adolescents with diabetes. J Med Assoc Thai 2006;89(Suppl 1):S10-6.
8. Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet 2006;367:847-58.
9. Banting FG. Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA. Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus. Preliminary report. CMAJ 1922;12:141-6.
10. Bliss M. The discovery of insulin. Chicago : The University of Chicago Press, 1982.
11. Banting FG. Nobel lecture,15 Sep1925. Diabetes and Insulin. Available at : http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1923/banting-lecture.html [2]. Accessed Dec 9,2007.
12. Gillespie KM. Type 1 diabetes : pathogenesis and prevention. CMAJ 2006;175:165-70.
13. Eisenbarth GS. Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease, N Engl J Med 1986;314:1360-8.
14. Devendra D, Eisenbarth GS. Immunologic endocrine disorders. J Allergy Clin Immunol 2003;111 (2 Suppl):S624-36.
15. Herold KC, Hagopian W, Auger JA, PoumianRuiz E, Taylor L, Donaldson D, et al. Anti Cd3 monoclonal antibody in new-onset type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002;346:1692-8.
16. Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, Mathieu C, Kaufman L, Hale G, et al. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;352:2598-608.
17. Bonner-Weir S. Islets of Langerhans : Morphology and Postnatal Growth. In : Kahn R, Gordon W, King G, Moss A, Smith R, Jacobson A, et al. editors. Joslin's Diabetes Mellitus. 14th ed. Philadelphia : Williams & Wilkins,2004.
18. Williams PW. Notes on diabetes treated with extract and by grafts of sheep's pancreas. BMJ 1894;1303-4.
19. Lacy PE, Kostianovsky M. Method for the isolation of intact islets of Langerhans from the rat pancreas. Diabetes 1967;16:35-9.
20. Ballinger WF, Lacey PE. Transplantation of intact pancreatic islets in rats. Surgery 1972;72:175-86.
21. scharp DW, Lacy PE, Santiago JV, McCullough CS, Weide LG, Boyle PJ, et al. Results of our first nine intraportal islet allografts in type 1, insulin dependent diabetic patients. Transplantation 1991;51:76-85.
22. Hering BJ, Ricordi C. Islet transplantation for patients with type 1 diabetes. Graft 1999;2:12-27.
23. Shapiro AM, Lakey JRT, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al. Islet transplantation in 7 patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppression regimen. N Engl J Med 2000;343:230-8.
24. Shapiro AM, Ricordi C, Hering B. Edmonton's islet success has indeed been replicated elsewhere. Lancet 2003;9391:1242.
25. Shapiro AM, Ricordi C, Hering BJ, Auchincloss H, Lindblad R, Robertson RP, et al. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med 2006;355:1318-30.
26. Bromberg JS, LeRoith D. Diabetes cure-Is the glass half full? N Engl J Med 2006;355:1372-4.
27. Seaborg E. Weighting Islet Transplants for Type 1 Diabetes Patients. Endocrine News 2007 Apr;18-23.
28. Gaglia J. The state of islet transplantation. CurrOpin Endocrinol Diabetes 2006;13:199-204.
29. Andres A, Toso C, Morel P, Demuylder Mischler S, Bosco D, Baertschiger R, et al. Impact of a sirolimus/tacrolimus-based immunosuppressive regimen on kidney function after islet transplantation. Transplant Proc 2005;37:1326-7.
30. Ojo AO, Held PJ, Port FK. Chronic reneal failure after transplantation of a nonreneal organ. N Engl J Med 2003;349:931-40.
31. James H. Cheating Destiny. Boston : Houghton Mifflin Company, 2006.
32. Couzin J. Diabetes. Islet transplants face test of time. Science 2004;306:34-7.
33. Froud T, Ricordi C, Baidal DA, Hafiz MM, Ponte G, Cure P, et al. Islet transplantation in type 1 diabetes mellitus using cultured islets and steroid-free immunosuppression : Miami experience. Am J Transplant 2005;5:2037-46.
34. Ryan EA, Party BW, Senior PA, Bigam D, Alfadhli E, Kneteman NM, et al. Five-year for-low-up after clinical islet transplantation. Diabetes 2005;54:2060-9.
35. Meyer C, Vaksman A, Thompson DM, Fung MA, Warnock GL, Shapiro AM, et al. Islet Transplantation. N Engl J Med 2007;356:963-5.
36. Ryan EA, Paty BW, Senior PA, Lakey JR, Bigam D, Shapiro AM. Beta-score : An assessment of beta-cell function after islet transplantation. Diabetes Care 2005;28:343-8.
37. Ryan EA, Shandro T, Green K, Paty BW, Senior PA, Bigam D, et al. Assessment of the severity of hypoglycemia and glycemic lability in type 1 diabetic subjects undergoing islet transplantation. Diabetes 2004;53:955-62.
38. Rickels MR. Schutta HM. Mueller R, Markmann JF, Barker CF, Naji A, et al. Islet cell hormonal responses to hypoglycemia after human islet transplantation for type 1 diabetes. Diabetes 2005;54:3205-11.
39. Matsumoto S, Noguchi H, Yonekawa Y, Okitsu T, Iwanaga Y, Liu X, et al. Pancreatic Islet Transplantation for treating diabetes. Expert Opin. Biol. Ther 2006;6:23-37.
40. Matsumoto S, Okitsu T, Iwanaga Y, Noguchi H, Nagata H, Yonekawa Y, et al. Successful islet transplantation from nonheartbeating donor pancreata using modified Ricordi islet isolation method. Transplantation 2006;82:460-5.
41. Saito T, Ise K, Sato Y, Gotoh M, Matsumoto S, Kenmochi T, et al. The start of an islet transplantation program in Japan. Transplant Proc 2005;37:3424-6.
42. Japan IDDM Network. Current situation of islet cells transplantation in Japan. Available at : http://www.lifescience [3]- mext.jp/download/rinri/cl21/cl21-3-3/pdf. Accessed Dec 9,2007. (Texts in Japanese)
43. Matsumoto S, Tanaka K, Strong DM, Reems JA. Efficacy of human islet isolation from the tail section of pancreas for the possibility of living donor islet transplantation. Transplantation 2004;78:839-43.
44. Matsumoto S, Okitsu T, Iwanaga Y, Noguchi H, Nagata H, Yonekawa Y, et al. Insulin independence after living-donor distal pancreatectomy and islet allotransplantation. Lancet 2005;365:1642-4.
45. Iwanaga Y, Matsumoto S, Okitsu T, Noguchi H, Nagata H, Yonekawa Y, et al. Living donor islet transplantation, the alternative approach to overcome the obstacles limiting transplant. Ann N Y Acad Sci 2006;1079:335-9.
46. Ameila SA, Rela M. Live organ-donation for islet transplantation. Lancet 2005;365:1603-4.
47. Slingsby BT, Akabayashi A. Live organ-donation for islet transplantation. Lancet 2005;366:26-7.
48. Matsumoto S, Okitsu T, Iwanaga Y, Noguchi H, Nagata H, Yonekawa Y, et al. Follow-up study of the first successful living donor islet transplantation. Transplantation 2006;82:1629-33.
49. Hering BJ, Kandaswamy R, Ansite JD, Eckman PM, Nakano M, Sawada T, et al. Single-donor, marginal-dose islet transplantation in patients with type 1 diabetes. JAMA 2005;293:830-5.
50. Shapiro AM. Eighty years after insulin : parallels with modern islet transplanstation. CMAJ 2002;167:1398-1400.
51. Shapiro AM, Nanji SA, Lakey JR. Clinical islet transplant: current and future directions towards tolerance. Immunol Rev 2003;196:219-36.
52. Robertson RP. Islet transplantation as a treatment for diabetes-a work in progress. N Engl J Med 2004;350:694-705.
53. Shapiro AM, Lakey JR, Paty BW, Senior PA, Bigam Dl, Ryan EA. Strategic opportunities in clinical islet transplantation. Transplantation 2005;79:1304-7.
54. Srinivasan P. Islet cell transplantation. Postgrad Med J 2007;83:224-9.
55. Platt JL, Nagayasu T. Current status of xenotransplantation. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999;12:1026-32.
56. Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nat Med 1997;3:282-6.
57. Van der Lean LJ, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et al. Infection by porcine endogenous retrovirus after islet xenotransplantation in SCID mice. Nature 2000;407:90-4.
58. Clemenceau B, Jegou D, Martignat L, Sai P. Long-term follow-up failed to detect in vitro transmission of full-length porcine endogenous retroviruses from specific pathogen-free pig islets to human cells. Diabetologia 2001;44:2044-55.
59. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aasheim TC, Jie T, et al. Prolonged diabetes reversal after intraportal xenotransplantation of wild-type porcine islets in immunosuppressed nonhuman primates. Nature Medicine 2006;12:301-3.
60. Cardona K, Korbutt GS, Milas Z, Lyon J, Cano J, Jiang W, et al. Lomg-term survival of neonatal porcine islets in nonhuman primates by targeting costimulation pathways. Nature Medicine 2006;12:304-6.
61. Spring Point Project. Available at : http://www.springpointproject.org [4] Accessed Dec 9,2007.
62. New Facility Promises to Resolve Shortage of Islet Cells for Diabetes Transplantation. Diabetes Research and Wellness Network. Available at : http://www.diabeteswellnessnetwork.com/News/IsletCellsResearchFacility.html.Accessed [5] Dec 9,2007.
63. Roche E,Reig JA, Campos A, Paredes B, Isaac JR, Lim S, et al. Insulin-secreting cells derived from stem cells : clinical perspectives, hypes and hopes. Transpl Immunol 2005;15:113-29.
64. Shapiro AM, Lakey JR. Stem cell sources for clinical islet transplantation in type 1 diabetes : embryonic and adult stem cells. Med Hypotheses 2006;67:909-13.
65. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Adult pancreatic beta-cells are formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation. Nature 2004;429:41-6.
66. Scharfmann R. How to make beta cells from embryonic cells. Diabetologia 2006;49:2535-6.
67. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Insulin-secreting cells derived from embrynoic stem cells normalize glycemia in streptozotocin-induced diabetic mice. Diabetes 2000;49:157-62.
68. Serup P. Embryonic stem cell-based diabetes therapy' a long road to travel. Diabetologia 2006;49:2537-40.
69. Ikehara S, Ohtsuki H, Good Ra, Asamoto H, Nakamura T, Sekita K, et al. Prevention of type I diabetes in nonobese diabetic mice by allogenic bone marrow transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82:7743-7.
70. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR. et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature 2002;418:41-9.
71. Hess D, Li L, Martin M, Sakano S, Hill D, Strutt B, et al. Bone marrow-derived stem cells initiate pancreaticงอกใหม่. Regeneration. Nat Biotechnol 2003;21:763-70.
72. Burt R, Oyama Y, Traynor A, Kenyon N. Hematopoietic stem cell therapy for type 1 diabetes : induction of tolerance and islet cell neogenesis. Autoimmunity Reviews 2002;1:133-8.
73. Banerjee M, Bhonde R. Autologous bone marrow transplantation/mobilization : A potential regenerative medicine for systemic degenerative disorders and healthy living. Medical Hypotheses 2007;68:1247-51.
74. Voltarelli, JC, Couri, CB, Stracieri AL, Oliveira MC, Moraes DA, Pieroni F, et al. Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus. JAMA 2007;297:1568-76.
75. Skyler J. Cellular Therapy for Type 1 Diabetes : Has the Time Come? JAMA 2007;297:1599-600.
76. Ryu S, Kodama S, Ryu K, Schoenfeld DA, Faustman DL. Reversal of established autoimmune diabetes by restoration of endogenous beta cell function. J Clin Invest 2001;108:63-72.
77. Kodama S, Davis M, Faustman DL. The therapeutic potential of tumor necrosis factor for autoimmune disease : a mechanistically based hypothesis. Cell Mol Life Sci 2005;62:1850-62.
78. Calebrese L. The yin and yang of tumor necrosis factor inhibitors. Cleve Clin J Med 2006;73:251-6.
79. Kodama S, Kuhtreiber W, Fujimura S, Dale EA, Faustman DL. Isletงอกใหม่ during the reversal of autoimmune diabetes in NOD mice, Science 2003;302:1223-7.
80. Kodama S, Davis M, Faustman DL. Regenerative medicine : a radical reappraisal of the spleen. Trends Mol Med 2005;11:271-6.
81. Chong AS, Shen J, Tao J, Yin D, Kuznetsov A, Hara M, et al. Reversal of diabetes in nonobese diabetic mice without spleen cell-derived beta cell regeneration. Science 2006;311:1774-5.
82. Nishio J, Gaglia JL, Turvey SE, Campbell C, Benoist C, Mathis D. Islet recovery and reversal of murine type 1 diabetes in the absence of any infused spleen cell contribution. Science 2006;311:1775-8.
83. Suri A, Calderon B, Esparza TJ, Frederick K, Bittner P, Unanue Er. Immunological reversal of autoimmune diabetes without hematopoietic replacement of beta cells. Science 2006;311:1778-80.
84. Melton DA. Reversal of type 1 diabetes in mice. N Engl J Med 2006;355:89-90.
85. Faustman Dl. Reversal of Type 1 Diabetes in Mice. N Engl J Med 2007;356:311-2.
86. Jensen, Martin. "Why Did the JDRF Try to Discredit Cure Research?". Diabetes Health. San Francisco, CA : May 2005.
87. Begley S. After Intial Rejection, Scientists Back Work On Cure for Diabetes. Wall Street Journal. (Eastern edition). New York, Mar 24, 2006.p.B.1.
88. Kolata G. A Diabetes Researcher Forges Her Own Path to a Cure. The New York Times 2004, Nov 9. Available at : http://www.nytimes.com/ [6] 2004/11/09/health/09diab.html?ex= 1178683200 &en=462c0c17cdc09485&ei=5070 Accessed Dec 9, 2007.
89. Faustman Lab- FAQ Available at http://www.faustmanlab.org/Faq.html [7]. Accessed Dec, 2007.
90. Global Research Alliance created to cure diabetes. Available at : http://www.diabetesresearch.org/Newsroom/NewaReleases?DRI/DRIFederation.html [8]. Accessed Dec 9,2007.
ยศพล เตียวจิตต์เจริญ พ.บ.
แพทย์ประจำบ้านปีที่ 1 ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
เทพ หิมะทองคำ พ.บ.
ศาสตราจารย์, อายุรแพทย์, แพทย์ผู้เชี่ยวชาญทางด้านต่อมไร้ท่อ