บทนำ
จากสถิติทั่วโลกที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งซึ่งจัดทำโดย The International Agency for Research on Cancer (IARC)1 พบว่า มะเร็งเต้านมจัดเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยที่สุดในสตรี โดยมีมะเร็งปากมดลูก และรังไข่พบได้บ่อยเป็นอันดับที่ 2 และที่ 6 ตามลำดับ จากรายงานดังกล่าว พบผู้ป่วยใหม่ที่เป็นมะเร็งปากมดลูก และรังไข่ปีละ 493,243 และ 204,499 รายตามลำดับ สำหรับประเทศไทย มะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่พบมากที่สุดของสตรี และพบมะเร็งรังไข่มาก เป็นอันดับที่ 6 โดยมีผู้ป่วยใหม่ที่เป็นมะเร็งปากมดลูก และรังไข่ปีละ 6,243 และ 1,763 รายตามลำดับ ในประเทศที่พัฒนาแล้ว อุบัติการณ์ของมะเร็งปากมดลูกลดลงอย่างมากในระยะหลายสิบปีที่ผ่านมา ทั้งนี้เป็นผลมาจากการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกเพื่อหาสตรีที่มีความเสี่ยงต่อโรคนี้ ตลอดจนความผิดปกติของปากมดลูกก่อนที่จะกลายเป็นมะเร็ง และให้การดูแลรักษาแต่เนิ่นๆ ทำให้สามารถลดการเกิดมะเร็งปากมดลูกลงได้มาก2
การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก (cervical cancer screening)
การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกด้วยเซลล์วิทยา
เป็นระยะเวลากว่า 50 ปีที่การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกด้วยเซลล์วิทยา (conventional Pap smear) ได้รับการยอมรับว่าเป็นวิธีที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดในการลดอุบัติการณ์ของมะเร็งปากมดลูก อย่างไรก็ตาม ในระยะหลายปีที่ผ่านมา มีรายงานมากมายที่ประเมินประสิทธิภาพของการตรวจด้วยวิธีนี้ และพบว่าความไว (sensitivity) ของการตรวจด้วย conventional Pap smear ค่อนข้างต่ำ จากรายงานแบบ meta-analysis เพื่อหาความถูกต้องแม่นยำของ conventional Pap smear ในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก โดยวิเคราะห์จากรายงานทั้งหมด 28 การศึกษา พบว่า ค่าเฉลี่ยของความไว และความจำเพาะ (specificity) ของ conventional Pap smear เท่ากับร้อยละ 58 และร้อยละ 69 ตามลำดับ3 หรืออีกนัยหนึ่งก็คือ การตรวจด้วยวิธีนี้มีผลลบลวงที่ค่อนข้างสูง (มีความผิดปกติที่ปากมดลูก แต่การตรวจให้ผลปกติ)
Liquid-based cytology (LBC) เป็นการ ตรวจทางเซลล์วิทยาอีกวิธีหนึ่ง ซึ่งได้มีการนำมาใช้แทน conventional Pap smear พบว่าสามารถช่วย แก้ปัญหาเรื่องการเก็บตัวอย่างที่ไม่เพียงพอ (inadequate specimen) ของ conventional Pap smear ได้ นอกจากนี้ การศึกษาส่วนใหญ่รายงานว่า liquid-based cytology มีความไวดีกว่า conventional Pap smear ทำให้ตรวจพบรอยโรคขั้นสูง (high grade lesion) ที่ปากมดลูกได้มากขึ้น รวมทั้งสามารถลดผลลบลวงของการตรวจลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ4 ตั้งแต่ปีค.ศ. 1996 เป็นต้นมา liquid-based cytology (ThinPrep method) ได้รับการยอมรับโดยองค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกาในการนำมาใช้ตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก หลังจากนั้น มีการนำวิธีนี้มาใช้แทนการตรวจด้วย conventional Pap smear อย่างแพร่หลาย โดยในระยะ 5 ปีที่ผ่านมา มากกว่าร้อยละ 60 ของการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกในประเทศสหรัฐอเมริกา ใช้การตรวจด้วย liquid-based cytology5 นอกจากนี้ หลายประเทศในทวีปยุโรป เช่น สหราชอาณาจักร ได้ใช้ liquid-based cytology มาตรวจคัดกรองโรคแทน conventional Pap smear6,7 ในปีค.ศ. 1999 U.S. Agency for Health Care Policy and Research ได้ประเมินประสิทธิภาพ และความคุ้มทุน (cost-effectiveness) ของการใช้ liquid-based cytology ในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก โดยวิเคราะห์จากรายงานแบบ meta-analysis ของการศึกษาต่างๆ และสรุปว่า การตรวจด้วย liquid-based cytology (ThinPrep method) มีความคุ้มทุนที่สุดในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก8 ในปี ค.ศ. 2002 American Cancer Society ได้ จัดประชุมร่วมกับองค์กรต่างๆ ที่ดูแลด้านสุขภาพในประเทศสหรัฐอเมริกา ได้แก่ American College of Obstetricians and Gynecologists, American Society of Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), American Social Health Association เป็นต้น เพื่อทบทวนแนวทางในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก และได้ข้อสรุป ดังนี้9
1. ควรเริ่มการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกในสตรีภายหลังเริ่มมีเพศสัมพันธ์ประมาณ 3 ปี หรือเมื่อมีอายุครบ 21 ปี
2. ระยะห่างของการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก ถ้าเป็นการตรวจด้วย conventional Pap smear ควรทำทุกปี แต่ถ้าตรวจด้วย liquid-based cytology ควรตรวจทุก 2 ปี
3. ถ้าผลการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก เป็นปกติติดต่อกัน 3 ครั้ง และสตรีนั้นไม่มีปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ต่อการเกิดมะเร็งปากมดลูก เช่น ประวัติเคยได้รับ diethylstilbestrol (DES) ตั้งแต่อยู่ในครรภ์, มีการติดเชื้อ HIV หรือมีภูมิต้านทานบกพร่องจากการปลูกถ่ายอวัยวะ หรือได้รับยาเคมีบำบัด เป็นต้น อาจจะเว้นระยะห่างของการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกเป็นทุก 2-3 ปี
ถึงแม้ว่า การตรวจด้วย liquid-based cytology จะลดปัญหาเรื่องการเก็บตัวอย่างที่ไม่เพียงพอ และสามารถตรวจพบรอยโรคขั้นสูงที่ปากมดลูกได้มากกว่าการตรวจด้วย conventional Pap smear ในหลายๆ รายงาน แต่จากการศึกษาแบบ systematic review โดยทำการวิเคราะห์การศึกษาต่างๆ รวมทั้งสิ้น 56 รายงาน10 พบว่า 2 วิธีนี้ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติทั้งในเรื่องการเก็บตัวอย่างที่ไม่เพียงพอ และการตรวจพบรอยโรคขั้นสูงที่ปากมดลูก และแนะนำว่าควรจะมีการศึกษาแบบ randomized controlled trial เพื่อเปรียบเทียบการตรวจทั้งสองวิธีนี้
การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกด้วย human papillomavirus (HPV) DNA
เป็นที่ยอมรับแล้วว่า การติดเชื้อ HPV มีความจำเป็นอย่างยิ่งต่อการเกิดมะเร็งปากมดลูก11,12 ความรู้ดังกล่าวไม่เพียงแต่จะนำไปสู่การพัฒนาวัคซีนป้องกันการติดเชื้อ HPV เพื่อป้องกันการเกิดมะเร็งปากมดลูก แต่ยังส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในแนวทางการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก โดยในปัจจุบันมีการนำเอาการตรวจเชื้อ HPV มาใช้เป็นส่วนหนึ่งในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกด้วย
ปัจจุบันสามารถตรวจพบเชื้อ HPV มากกว่า 100 สายพันธุ์ โดยที่เชื้อ HPV กว่า 30 สายพันธุ์ก่อให้เกิดพยาธิสภาพที่บริเวณอวัยวะสืบพันธุ์ และทวารหนัก (anogenital region)13 และเมื่อคำนึงถึงความ สามารถของเชื้อ HPV ในการก่อโรคมะเร็งปากมดลูก หรือพยาธิสภาพของปากมดลูกที่เกี่ยวข้อง สามารถแบ่งเชื้อ HPV ออกเป็น 2 กลุ่มใหญ่ ๆ ดังนี้14
1. กลุ่มสายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงต่ำ (low risk HPV) คือ เชื้อ HPVที่ทำให้เกิด condyloma และรอยโรคขั้นต่ำ (low grade squamous intraepithelial lesion หรือ LSIL) มีจำนวน 12 สายพันธุ์ ได้แก่ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 และสายพันธุ์ CP 6108
2. กลุ่มสายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูง (high risk หรือ oncogenic HPV) คือเชื้อ HPV ที่ทำให้เกิดรอยโรคขั้นสูง (high grade squamous in-traepithelial lesion หรือ HSIL) และมะเร็งปากมดลูก ซึ่งมี 15 สายพันธุ์ ได้แก่ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 และ 82
เนื่องจากเชื้อ HPV ไม่สามารถเพาะเลี้ยงให้เติบโตและแบ่งตัวในเซลล์เพาะเลี้ยงทั่วไป (cell culture) ประกอบกับการตรวจหาภูมิต้านทานต่อเชื้อ HPV (serological assay) ก็ยังไม่มีความถูกต้องแม่นยำเพียงพอ15 ดังนั้นวิธีที่ดีที่สุดในการตรวจหาเชื้อ HPV คือ การตรวจหา DNA ของเชื้อ HPV ในปัจจุบัน มีวิธีการตรวจหา HPV DNA ในตัวอย่างส่งตรวจที่นิยมใช้ 2 วิธี คือ16-18
1. Hybrid Capture II เป็นวิธี non-radioactive signal amplification โดยทำการ hybri- dization DNA ของเชื้อ HPV ในตัวอย่างที่ต้องการตรวจด้วย RNA probe ซึ่งแบ่งเป็น low risk probe เพื่อตรวจหาเชื้อ HPV สายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงต่ำ และ high risk probe เพื่อตรวจหาเชื้อ HPV สายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูง RNA-DNA hybrids ที่เกิดขึ้นจะถูกจับไว้ในหลุม microtiter หลังจากนั้นจะใช้ monoclonal antibody ที่ติดกับสารเคมีเรืองแสงเข้ามาจับกับ RNA-DNA hybrids แล้วล้างส่วนเกินออก ใช้ luminometer วัดปริมาณแสงออกมาเป็น relative light units ซึ่งมีความสัมพันธ์กับปริมาณของ HPV DNA ที่ต้องการตรวจ (semi-quantitative measurement) วิธีการตรวจ HPV DNA ด้วย Hybrid Capture II ได้รับความนิยมอย่างแพร่หลายในหลายประเทศ และได้รับการรับรองโดยองค์การอาหารและยา ประเทศสหรัฐอเมริกา เพื่อนำมาใช้ในทางคลินิก อย่างไรก็ตาม Hybrid Capture II ก็มี ข้อจำกัดบางประการ กล่าวคือ การตรวจวิธีนี้ไม่สามารถบอกชนิดหรือสายพันธุ์ของ HPV ได้ และจะต้องมี เชื้อ HPV อย่างน้อย 5,000 viral copies/ml หรือ 1 pg/ml จึงจะตรวจพบได้ ทำให้ไม่สามารถตรวจหาเชื้อ HPV ปริมาณน้อยๆ ในบางตัวอย่างได้ นอกจากนี้ วิธีนี้ยังมี cross-reactivity ระหว่าง low risk และ high risk probe ทำให้เกิดผลบวกลวงซึ่งเป็นผลเสียต่อการดูแลรักษาผู้ป่วย ทำให้ต้องถูกส่งตรวจอื่นๆ เพิ่มเติมโดยไม่จำเป็น เช่น colposcopic examination รวมทั้งอาจถูกรักษาโดยการตัดปากมดลูกออกเป็นรูปกรวย (conization) เป็นต้น
2. Polymerase Chain Reaction เป็นวิธี target amplification โดยเริ่มจากขยายจำนวน DNA ของเชื้อ HPV ก่อนแล้วจึงทำการตรวจหา มีความไวสูงมากในการตรวจหาเชื้อ HPV เนื่องจากสามารถตรวจหาเชื้อ HPV แม้จะมีจำนวนเพียงเล็กน้อยในตัวอย่างส่งตรวจก็ตาม (10-100 viral copies/ml) นอกจากนี้ polymerase chain reaction บางวิธี เช่น linear array HPV genotyping test ยังสามารถแยกสายพันธุ์ของเชื้อ HPV ในตัวอย่างส่งตรวจออกเป็นชนิดต่างๆ ได้ ทำให้ทราบว่า เชื้อ HPV สายพันธุ์นั้นเป็น persistent infection หรือไม่ หรือเป็นเชื้อ HPV สายพันธุ์ที่ได้รับเข้ามาใหม่ อย่างไรก็ตาม ความไวที่สูงมากของวิธี PCR ทำให้เกิดผลบวกลวงจาก cross-contamination ได้ง่าย การตรวจด้วยวิธีนี้จึงต้องมีการควบคุมคุณภาพอย่างใกล้ชิด
การตรวจ HPV ชนิดความเสี่ยงสูงมีความไวในการตรวจพบความผิดปกติของปากมดลูกที่เป็น CIN 2/3 สูงถึงร้อยละ 95-100 และมีคุณค่าในการทำนายผลลบ (negative predictive value) สำหรับ CIN 2/3 สูงถึงร้อยละ 99-100 โดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับการตรวจทางเซลล์วิทยา ถ้าการตรวจทั้ง 2 อย่างให้ผลลบจะมีไว และคุณค่าในการทำนายผลลบสูงถึงร้อยละ 10019-22 การตรวจ HPV ชนิดความเสี่ยงสูง จึงได้รับความสนใจ และนำมาใช้ในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก
ในปี ค.ศ. 2003 องค์การอาหารและยา ประเทศสหรัฐอเมริกา ได้รับรองการใช้การตรวจ HPV DNA ร่วมกับการตรวจด้วยเซลล์วิทยา ในการตรวจคัดกรอง โรคมะเร็งปากมดลูกในสตรีที่มีอายุตั้งแต่ 30 ปีขึ้นไป ถึงแม้ว่าการใช้การตรวจ HPV DNA ร่วมกับการตรวจด้วยเซลล์วิทยาจะเป็นความก้าวหน้าของการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก แต่ข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันยังไม่เพียงพอที่จะสรุปว่าการตรวจคัดกรองโรคด้วยวิธีดังกล่าวก่อให้เกิดผลดี และลดค่าใช้จ่ายอย่างชัดเจน รวมทั้งเป็นที่ยอมรับของสตรีทั่วไปเมื่อเทียบกับการตรวจด้วยเซลล์วิทยา นอกจากนี้ ช่วงระยะห่างที่เหมาะสมของการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกยังไม่มีการกำหนดแน่นอนซึ่งมีตั้งแต่ทุก 5 ปี จนถึง 7-10 ปีดังกล่าวแล้วข้างต้น ทำให้แนวทางการ ตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกโดยการตรวจ HPV DNA ร่วมกับการตรวจด้วยเซลล์วิทยาขององค์กรต่างๆ ในประเทศสหรัฐอเมริกา และหลายประเทศในทวีปยุโรปยังมีความแตกต่างกัน
ในปี ค.ศ. 2004 องค์กรที่ดูแลด้านสุขภาพในประเทศสหรัฐอเมริกา จึงได้จัดให้มีการประชุมเพื่อวางแนวทางในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก โดยใช้การตรวจ HPV DNA ร่วมกับการตรวจด้วยเซลล์วิทยา (conventional Pap smear หรือ liquidbased cytology)23 และสรุปว่า ควรใช้การตรวจ HPV DNA ร่วมกับการตรวจเซลล์วิทยา ในสตรีที่มีอายุตั้งแต่ 30 ปีขึ้นไป เนื่องจาก
1. การติดเชื้อ HPV ในสตรีที่มีอายุน้อยส่วนใหญ่สามารถหายได้เองเมื่อเวลาผ่านไป (transient infection)
2. จำนวนการมีเพศสัมพันธ์กับคู่นอนใหม่มัก ลดลงเมื่อมีอายุมากขึ้น ดังนั้นความชุกของการติดเชื้อ HPV ซึ่งพบสูงสุดเมื่ออายุประมาณ 20 ปีจะลดลงเมื่ออายุมากขึ้น
3. อุบัติการณ์ของ CIN 2/3 เพิ่มขึ้นและสูงสุดในช่วงอายุประมาณ 30 ปี (ร้อยละ 80) และมะเร็งปากมดลูกพบได้น้อยมากในสตรีอายุน้อยกว่า 25 ปี (ร้อยละ 94)
4. ความจำเพาะของการตรวจ HPV DNA ค่อนข้างต่ำในสตรีที่อายุน้อยกว่า 30 ปี เมื่อเทียบกับสตรีที่มีอายุมากกว่า 30 ปี
ถ้าทั้งผลการตรวจ HPV DNA และเซลล์วิทยา ให้ผลลบจะมีคุณค่าในการทำนายผลลบสูงมากเกือบร้อยละ 100 การตรวจคัดกรองโรคครั้งต่อไปควรทำทุก 3 ปีโดยตรวจเซลล์วิทยาเพียงอย่างเดียว หรือตรวจ HPV DNA ร่วมกับเซลล์วิทยา โอกาสที่จะมีพยาธิสภาพตั้งแต่ CIN 2 ขึ้นไปพบเพียง 1 ใน 1,000 โอกาสที่จะเป็นตั้งแต่ CIN 2 ขึ้นไปใน 3 ปีข้างหน้า มีน้อยกว่า 2 ใน 1,000 และโอกาสที่จะเป็นมะเร็งปากมดลูกก็ยิ่งน้อยมาก
ปัจจุบัน เริ่มมีความเปลี่ยนแปลงในแนวทางการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก โดยมีการนำการตรวจ HPV DNA มาใช้ร่วมกับการตรวจด้วยเซลล์วิทยามากขึ้น เพื่อเพิ่มความไว และลดผลลบลวงของการตรวจลง อย่างไรก็ตาม แพทย์ผู้ดูแลควรมีความรู้ และทราบถึงข้อจำกัดของการตรวจ HPV DNA (ความจำเพาะที่ต่ำ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การนำมาใช้ตรวจในสตรีที่มีอายุน้อย เนื่องจากสตรีกลุ่มนี้มีอุบัติการณ์การติดเชื้อ HPV สูงอยู่แล้ว แต่โอกาสเกิดความผิดปกติของปากมดลูกที่เป็นรอยโรคขั้นสูง และมะเร็งปากมดลูกมีน้อยมาก) และสามารถให้คำแนะนำแก่สตรีที่มาขอรับการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก ตลอดจนเลือกใช้ในกลุ่มประชากรที่เหมาะสม เนื่องจากการใช้การตรวจ HPV DNA อย่างพร่ำเพรื่อ นอกจากจะสร้างความกังวลใจแก่สตรีที่ได้รับการตรวจ แล้วยังทำให้เกิดการส่งตรวจอื่นๆ ที่ไม่จำเป็น รวมถึงการรักษาที่มากเกินไปด้วย ซึ่งส่งผลให้เกิดความสิ้นเปลือง และอาจเกิดข้อแทรกซ้อนจากการตรวจ และการรักษาที่ไม่จำเป็นด้วย
ปัจจุบัน ด้วยวิวัฒนาการทางเทคโนโลยีของ polymerase chain reaction (PCR) เราสามารถตรวจจำแนก HPV ออกเป็นสายพันธุ์ต่างๆ ได้ทั้งหมด 37 สายพันธุ์โดยใช้การตรวจ linear array HPV genotyping ทำให้การทำนายความเสี่ยงต่อการก่อโรคมะเร็ง หรือความผิดปกติของปากมดลูกได้แม่นยำขึ้น ซึ่งจะมีประโยชน์ในการตรวจติดตาม และเฝ้าระวังโรคสตรีที่ติดเชื้อ HPV ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นในอนาคต อาจจะมีการนำการตรวจ HPV genotyping มาใช้ในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูก โดยสตรีที่พบว่ามีการติดเชื้อ HPV16 หรือ HPV18 ควรได้รับการตรวจสืบค้นเพิ่มเติมด้วยการตรวจ colposcopy แต่สตรีที่ติดเชื้อ HPV กลุ่มเสี่ยงสูงสายพันธุ์อื่นๆ อาจได้รับการตรวจติดตาม เนื่องจากความเสี่ยงของสตรีกลุ่มนี้ต่อการเกิดรอยโรคขั้นสูงที่ปากมดลูกมีน้อยกว่ากลุ่มที่ติดเชื้อ HPV16 หรือ HPV18 มาก
กล่าวโดยสรุป สตรีที่มีอายุมากกว่า 40 ปี ควรได้รับการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งปากมดลูกเช่นเดียวกับสตรีที่มีอายุน้อย แต่สามารถนำเอาการตรวจ HPV DNA มาใช้ร่วมกับการตรวจด้วยเซลล์วิทยาเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการตรวจคัดกรองโรค ตลอดจนเว้นระยะห่างของการตรวจเมื่อผลการตรวจคัดกรองโรคเป็นปกติ
การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ (ovarian cancer screening)
ร้อยละ 80-90 ของมะเร็งรังไข่เกิดจากเซลล์gยื่อบุผิว (common epithelial ovarian cancer) สตรีที่เป็นมะเร็งรังไข่ชนิดนี้มักมีอายุในช่วง 50-79 ปี และประมาณสามในสี่ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่จะอยู่ในระยะลุกลาม (advanced disease) เมื่อวินิจฉัยโรคได้ ทำให้มีผลการรักษา และการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี โดยมีอัตราการอยู่รอดที่ 5 ปีน้อยกว่าร้อยละ 5024,25 การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่มีเป้าหมายเพื่อให้ได้การวินิจฉัยโรคตั้งแต่ระยะเริ่มแรก (early stage) เพื่อสามารถให้การรักษาอย่างมีประสิทธิภาพ และมีผลการรักษาตลอดจนการพยากรณ์โรคที่ดี เนื่องจากมะเร็งรังไข่มีอุบัติการณ์ค่อนข้างต่ำ ส่วนใหญ่มีการดำเนินโรคที่รวดเร็วและรุนแรง และในปัจจุบันยังไม่ทราบแน่ชัดว่ามะเร็งรังไข่มีระยะ pre-invasive หรือไม่ และถ้ามีระยะดังกล่าว ใช้เวลานานเท่าไรจึงจะกลายเป็นมะเร็งรังไข่ ซึ่งต่างจากมะเร็งปากมดลูกที่ส่วนใหญ่มีระยะ pre-invasive ที่ชัดเจน ทำให้การพัฒนาการตรวจคัดกรองโรคของมะเร็งรังไข่เป็นไปค่อนข้างยาก วิธีการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ที่ดีควรจะมีความไวสูงอย่างน้อยร้อยละ 80 และมีคุณค่าการทำนายผลบวก (positive predictive value) ไม่น้อยกว่าร้อยละ 10 กล่าวคือ สตรีที่มีผลการตรวจ คัดกรองโรคว่าผิดปกติ เมื่อได้รับการผ่าตัดจะต้องพบมะเร็งรังไข่จริงอย่างน้อย 1 ราย เนื่องจากมะเร็งรังไข่ มีอุบัติการณ์ที่ค่อนข้างต่ำในสตรีทั่วไป แต่อุบัติการณ์จะสูงขึ้นในสตรีที่มีอายุมากขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งสตรีที่อยู่ในวัยหมดระดู หรือสตรีที่มีประวัติของมะเร็งรังไข่ ในครอบครัว ดังนั้น ถ้านำการตรวจคัดกรองโรคมะเร็ง รังไข่ไปใช้กับสตรีกลุ่มดังกล่าว ก็จะได้คุณค่าการทำนายผลบวกที่มากขึ้น การตรวจสืบค้นต่อไปเมื่อผลการตรวจคัดกรองโรคของมะเร็งรังไข่ผิดปกติ คือการผ่าตัดไม่ว่าจะเป็นการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง (exploratory laparotomy) หรือการผ่าตัดผ่านกล้อง (laparoscopic surgery) ซึ่งมีค่าใช้จ่ายสูง และอาจจะเกิดอันตรายต่อผู้ป่วยได้ ดังนั้น นอกจากความไวของวิธีการตรวจคัดกรองโรคแล้ว คุณค่าการทำนายผลบวกก็เป็นสิ่งสำคัญในการพัฒนาวิธีการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่
วิธีการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ที่มีการศึกษาในปัจจุบัน
การตรวจหาระดับ serum CA-125
CA-125 เป็น high molecular-weight glycoprotein ที่ตรวจจับโดย OC 125 monoclonal antibody (mAB) ซึ่งพบมีปริมาณสูงขึ้นในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ โดยพบว่า กว่าร้อยละ 80 ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ระยะลุกลามจะมีค่า serum CA-125 ที่สูงกว่าปกติ (มากกว่า 35 U/ml) แต่ผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ในระยะแรกเพียงร้อยละ 50 เท่านั้นที่พบค่า serum CA-125 ผิดปกติ การใช้ค่า serum CA-125 เพียงอย่างเดียวเพื่อตรวจคัดกรองโรคจึงมีความไวที่ต่ำเกินไป การเพิ่มความไวของ serum CA-125 ในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่โดยที่อาจจะสูญเสียความจำเพาะไปบ้าง ทำได้โดยลดค่าที่ผิดปกติของ serum CA-125 ลง เช่น กำหนดค่าที่ผิดปกติ คือ สูงเกินกว่า 25 U/ml เป็นต้น หรือตรวจติดตามการเปลี่ยนแปลงของค่า serum CA-125 เมื่อเวลาผ่านไป (serial serum CA-125)26,27 หรือใช้ tumor markers อื่นมาช่วยเสริม (complementary markers) ได้แก่ OVX1 หรือ M-CSF28 เป็นต้น อย่างไรก็ตาม การที่จะนำเอาวิธีการตรวจคัดกรองใดๆ มาใช้ ควรจะต้องมีการศึกษาถึงประสิทธิภาพ และความคุ้มค่าเสียก่อน
การตรวจด้วย transvaginal sonography (TVS)
การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ด้วย TVS พบว่า มีความไวสูงกว่าการใช้ค่า serum CA-125 โดยมีความไวสูงเกือบร้อยละ 100 แต่อย่างไรก็ตาม การตรวจด้วย TVS มีความจำเพาะประมาณร้อยละ 98 ซึ่งทำให้มีคุณค่าการทำนายผลบวกที่ต่ำกว่าร้อยละ 10 ซึ่งไม่เป็นที่ยอมรับในการนำมาใช้ตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ แม้จะมีการพัฒนาการใช้ color Doppler imaging หรือ morphology index เพื่อเพิ่มความจำเพาะของการตรวจ แต่ผลที่ได้ยังไม่เป็นที่น่าพอใจ ในปัจจุบันความจำเพาะของการใช้ TVS เป็นวิธีการตรวจคัดกรองโรคลำดับแรก (first-line screening) ยังคงต่ำกว่าร้อยละ 99.629,30
การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ในสตรีวัยหมดระดู และสตรีที่มีประวัติมะเร็งรังไข่ในครอบครัว
จากการศึกษาแบบ systematic review ในสตรีวัยหมดระดูที่ไม่มีอาการผิดปกติใดๆ พบว่า การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ด้วย serum CA-125 และ TVS มีคุณค่าการทำนายผลบวกที่ต่ำ และมีอัตราการเกิดผลบวกลวง (false positive rate) ตั้งแต่ร้อยละ 0.01-5.80 ซึ่งทำให้เพิ่มการผ่าตัดที่ไม่จำเป็น ตลอดจนสร้างความวิตกกังวลให้กับผู้ป่วย31
มีการศึกษาการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่โดยใช้ TVS ตรวจเป็นประจำทุกปีในสตรีทั่วไปที่มีอายุมากกว่า 50 ปี และสตรีอายุตั้งแต่ 25 ปีขึ้นไปที่มีประวัติโรคมะเร็งรังไข่ในครอบครัวจำนวน 14,469 ราย พบว่า การตรวจด้วย TVS ทุกๆ ปีสามารถลดอัตราการตายจากมะเร็งรังไข่ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้32 นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาในสตรีที่ตรวจพบ BRCA1 หรือ BRCA2 mutation สตรีที่มีประวัติครอบครัว เป็น hereditary breast-ovarian cancer สตรีที่เคยเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติครอบครัวเป็น hereditary breast cancer โดยใช้ serum CA-125 และ TVS พบว่า มีความไว ความจำเพาะ ตลอดจนคุณค่าการทำนายผลบวกสูงกว่ากลุ่มประชากรสตรีทั่วไป โดยมีคุณค่าการทำนายผลบวกสูงถึงร้อยละ 40 แต่ความไวของวิธีการตรวจยังคงจำกัดอยู่เฉพาะในสตรีกลุ่มที่เป็นมะเร็งรังไข่ระยะลุกลาม33
งานวิจัยที่กำลังดำเนินการศึกษา
การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ที่กำลังมีการศึกษาอยู่ในปัจจุบันที่เป็นรูปแบบของ randomized controlled trials ได้แก่ The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial ในสหรัฐอเมริกา โดยศึกษาการตรวจคัดกรองโรคด้วย TVS และ serum CA-125 ในสตรีอายุระหว่าง 55 ถึง 74 ปี โดยมีสตรีที่ได้รับการตรวจคัดกรองโรคอย่างน้อย 1 วิธีจำนวน 28,816 ราย และได้รับการตรวจทั้ง 2 วิธีจำนวน 28,506 ราย พบว่าคุณค่าการทำนายผลบวกของ TVS และ serum CA-125 เมื่อใช้เพียงลำพังมีค่าค่อนข้างต่ำมาก คือ เท่ากับร้อยละ 1 และ 3.7 ตามลำดับ ส่วนกรณีที่ใช้ทั้ง 2 วิธีร่วมกัน คุณค่าการทำนายผลบวกจะมีค่าเท่ากับร้อยละ 23.5 สำหรับประสิทธิภาพของการตรวจคัดกรองโรคต่อการลดอัตราตายจากมะเร็งรังไข่ในการศึกษานี้ยังมิอาจสรุปได้ในขณะนี้ จำเป็นต้องติดตามผู้ป่วยในระยะยาวต่อไป34 สำหรับการศึกษาของ The United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening ซึ่งรวบรวมสตรีที่อยู่ในหมดประจำเดือนจำนวน 500,000 ราย จากสถาบันการศึกษา 13 แห่งในสหราชอาณาจักรโดยแบ่งกลุ่มสตรีที่อยู่ในวัยหมดประจำเดือนออกเป็น 3 กลุ่ม กลุ่มแรกได้รับการตรวจคัดกรองโรคด้วย TVS กลุ่มที่สองได้รับการตรวจคัดกรองโรคแบบ multimodality screening และในกลุ่มที่สามจะไม่ได้รับการตรวจคัดกรองใดๆ เป้าหมายของการศึกษาเพื่อประเมินว่าการตรวจคัดกรองโรคสามารถลดอัตราตายจากมะเร็งรังไข่ลงได้เพียงใด ค่าใช้จ่ายจากการตรวจ ภาวะทุพลภาพ ตลอด จนการยอมรับและความร่วมมือของผู้ที่ได้รับการตรวจคัดกรองโรค เป็นต้น ปัจจุบันการศึกษานี้กำลังดำเนินการอยู่เช่นเดียวกับ The European Randomized Trial of Ovarian Cancer35
ข้อแนะนำการใช้การตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่
The U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF)36 ได้สรุปว่า ยังไม่มีหลักฐานที่หนักแน่นพอที่จะแสดงว่า การตรวจคัดกรองโรคโดยระดับ serum CA-125 หรือ TVS จะช่วยให้สามารถ วินิจฉัยมะเร็งรังไข่ในระยะแรกได้ดีขึ้น และยังไม่มีข้อมูลชัดเจนว่า การตรวจคัดกรองโรคสามารถลดอัตราตายของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ เนื่องจากความชุกของโรคมะเร็งรังไข่ค่อนข้างต่ำ และการทำผ่าตัดภายหลังจากที่ผลการตรวจคัดกรองโรคผิดปกติไม่ว่าเป็นการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง หรือผ่านกล้องอาจก่อให้เกิดอันตรายต่อผู้ป่วยได้ ดังนั้นผลเสียจึงมีมากกว่าประโยชน์ที่ควรจะได้รับ
The American Cancer Society (ACS)37 ให้คำแนะนำว่า อาจใช้ TVS และ serum CA-125 ในการตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ในสตรีที่มีประวัติเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ ได้แก่ สตรีที่มีประวัติมะเร็งรังไข่ในครอบครัว เป็นต้น แต่ไม่แนะนำให้ตรวจคัดกรองโรคในสตรีทั่วไป
The American College of Obstetrics and Gynecologists (ACOG)38 แนะนำว่า สูตินรีแพทย์ทั่วไปควรให้ความสนใจเกี่ยวกับอาการและอาการแสดงเริ่มแรกของมะเร็งรังไข่ ได้แก่ อาการปวดท้อง หรืออาการปวดในอุ้งเชิงกราน รวมทั้งมีน้ำหนักลดที่ไม่ทราบสาเหตุ และให้ประเมินผู้ป่วยเหล่านี้ด้วยการตรวจภายใน ตรวจหาระดับ serum CA-125 หรือการตรวจ TVS
กล่าวโดยสรุป ในสตรีทั่วไป ไม่แนะนำให้ตรวจคัดกรองโรคมะเร็งรังไข่ แต่อาจใช้การตรวจดังกล่าวในสตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ อย่างไรก็ตาม ประโยชน์ของการตรวจคัดกรองโรคในการลดอัตราตายจากมะเร็งรังไข่ ยังต้องรอผลการศึกษาแบบ randomized controlled trials ที่กำลังดำเนินอยู่ดังที่ได้กล่าวแล้วข้างต้น
เอกสารอ้างอิง
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Cancer incidence, mortality and prevalence world- wide. In: GLOBOCAN 2002, Version 2.0. IARC Cancer Base No. 5. Lyon : IARC Press; 2004, http://www.dep.iarc.fr/globocan/globocan.htm [2].
2. Nieminen P, Kallio M, Hakama M. The effect of mass screening on incidence and mortality of squamous and adenocarcinoma of cervix uteri. Obstet Gynecol 1995;85:1017-21.
3. Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-analysis of Pap-test accuracy. Am J Epidemiol 1995;141:680-9.
4. Bernstein SJ, Sanchez-Ramos L, Ndubisi B. Liquid-based cervical cytologic smear study and conventional Papanicolaou smears : a meta-analysis of prospective studies com- paring cytologic sample diagnosis, sample adequacy. Am J Obstet Gynecol 2001;185:308-17.
5. Guidos BJ, Selvaggi SM. Use of the ThinPrep test in clinical practice. Diagn Cytopathol 1999;20:70-3.
6. Scottish Cervical Screening Programme. Steering group report on the feasibility of introducing liquid-based cytology (monograph online) Edinburgh : Scottish Cervical Screening Programme, 2002. Available online at http://www.omni.ac.uk/browse/mesh/detail/C0010818L0010818.html [3].
7. National Institute for Clinical Excellence. Final appraisal consultation document : guidance on the use of liquid-based cytology for cervical screening (review of existing guidance Number 5) (monograph online). London : NICE, 2003. Available online at http://www.nice.org.uk/Docref.asp?d=82877 [4].
8. Agency for Health Care Policy and Research. Evaluation of cervical cytology : evidence report/technology assessment (no. 5) Rockville, MD: AHCPR, January 1999. Online monograph: http://www.ahcpr.gov/clinic/epcsums/cervsumm.htm [5].
9. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, Moscicki A, Smith RA, Eyre HJ, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002;52:342-62.
10. Davey E, Barratt A, Irwig L, Chan SF, Macaskill P, Mannes P, et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology : a systematic review. Lancet 2006;367:122-32.
11. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12-9.
12. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55:244-65.
13. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papil-lomaviruses. Virology 2004;324:17-27.
14. Mun~ oz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papilloma virus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27.
15. Dillner J. The serological response to papil-lomavirus. Semin Cancer Biol 1999;9:423-30.
16. Molijn A, Kleter B, Quint W, van Doorn L. Molecular diagnosis of human papillomavirus (HPV) infections. J Clin Virology 2005; 32S:S43-S51.
17. Lorincz AT. Hybrid Capture method for detection of human papillomavirus DNA in clinical specimens: a tool for clinical management of equivocal Pap smears and for population screening. J Obstet Gynaecol Res 1996;22:629-36.
18. Bozzetti M, Nonnenmacher B, Mielzinska I, Villa L, Lorincz A, Breitenbach V, et al. Comparison between Hybrid Capture II and polymerase chain reaction results among women at low-risk for cervical cancer. Ann Epidemiol 2000;10:466.
19. Clavel C, Masue M, Bory JP, Putaud I, Mageonjean C, Lorenzato F, et al. Human papillomavirus in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions : a study of 7932 women. Br J Cancer 2001; 89:1616-23.
20. Petry KU, Menton S, Menton M, van Loenen-Frosch F, de Carvalho Gomes H, Holz B, et al. Inclusion of HPV testing in routine cer- vical cancer screening for women above 29 years in Germany : results for 8466 patients. Br J Cancer 2003;88:1570-7.
21. Kulasingam SL, Hughes JP, Kinat NB, Mao C, Weiss NS, Kuypers JM, et al. Evaluation of HPV testing in primary screening for cervical abnormalities : comparison of sensitivity, specificity, and frequency of referral. JAMA 2002;288:1749-55.
22. Meijer CLM, Rozendaal L, vander Linden JC. Human papillomavirus testing for primary cervical screening. In : Franco E, Monsonego J, eds. New developments in cervical cancer screening and prevention. Oxford : Blackwell Science, 1997:338-47.
23. Wright TC, Schiffman M, Solomon D, Cox JT, Garcia F, Goldie S, et al. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. Obstet Gynecol 2004;103:304-9.
24. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001;51:15-36.
25. Ozol RF. Management of advanced ovarian cancer consensus summary. Semin Oncol 2000;27(Suppl7):47-9.
26. Jacob IJ, Skates SJ, MacDonald N, Menon U, Rosenthal AN, Davies AP, et al. Screening for ovarian cancer : a pilot randomized controlled trial. Lancet 1999;353:1207-10.
27. Fritsche HA, Bast RC. CA 125 in ovarian cancer : advances and controversy. Clin Chem 1998;44:1417-22.
28. Woolas RP, Conaway MR, Xu F, Jacob IJ, Yu Y, Daly L, et al. Combination of multiple serum markers are superior to individual assays for discriminating malignant from benign pelvic mass. Gynecol Oncol 1995; 59:111-6.
29. Karlan BY. The status of ultrasound and color Doppler imaging for the early detection of ovarian carcinoma. Cancer Invest 1997;15: 265-9.
30. DePriest PD, Gallion HH, Pavlik EJ, Kryscio RJ, van Nagell JR Jr. Transvaginal sonography as a screening method for the detection of early ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997; 65:408-14.
31. Fung MF, Bryson P, Johnston M, Chambers A. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Gynecology Cancer Disease Site Group. Screening postmenopausal women for ovarian cancer : a systematic review. J Obstet Gynecol Can 2004;26:717-28.
32. van Nagell JR Jr, DePriest PD, Reedy MB, Gallion HH, Ueland FR, Pavlik EJ, et al. The efficacy of transvaginal sonographic screening in asymptomatic women at risk for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000;77:350-6.
33. Olivier RI, Lubsen-Brandsma MA, Verhoef S, van Beurden M. CA-125 and transvaginal ultrasound monitoring in high-risk women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;100;20-6.
34. Buys SS, Partridge E, Greene MH, Prorok PC, Reding D, Riley TL, et al. Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening trial : findings from the initial screen of a rando- mized trial. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1630-9.
35. Jacob IJ. European Randomized Trial of Ovarian Cancer Screening (Protocol). London : Wolfson Institute of Preventive Medicine, Department of Environmental and Preventive Medicine; 1995.
36. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for ovarian cancer: recommendation state- ment. Ann Fam Med 2004;2:260-2.
37. American Cancer Society. Can ovarian cancer be found early ? Available at : http://www [6]. cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_4_ 3X_Can_ovarian_cancer_be_found_early_ 33.asp? sitearea. Accessed April 2, 2003.
38. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No.280. The role of the generalist obstetrician-gynecologist in the early detection of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2002;87:237-9.
มงคล เบญจาภิบาล พ.บ. รองศาสตราจารย์
ภาควิชาสูติศาสตร์-นรีเวชวิทยา
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล