การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี (hepatitis B virus, HBV) เรื้อรัง เป็นปัญหาสำคัญและพบได้ทั่วโลก โดยเฉพาะในประเทศแถบเอเชียแปซิฟิกและพบบ่อยในประเทศไทยส่วนใหญ่เป็นการติดเชื้อตั้งแต่แรกเกิดโดยได้รับเชื้อจากมารดา แต่ในผู้ติดเชื้อเอชไอวี (human immunodeficiency virus, HIV) มักจะเป็นการติดเชื้อที่ได้มาภายหลัง เนื่องจากเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและเอชไอวีสามารถติดต่อทางเดียว กันได้ เช่น การใช้เข็มฉีดยาร่วมกัน การติดต่อทางเพศสัมพันธ์ เป็นต้น. ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีร้อยละ 70-90 มีผลเลือดที่บ่งชี้ว่าเคยมีหรือมีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีร่วมด้วยและประมาณร้อยละ 5-10 เป็นการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรัง. ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีไทยพบความชุกของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังร้อยละ 8.7 โดยไม่มีความแตกต่างระหว่างกรุงเทพฯและต่างจังหวัด.
ในช่วง 10 ปีที่ผ่านมาการรักษาโรคติดเชื้อเอชไอวีมีการพัฒนาอย่างต่อเนื่อง มียาต้านเอชไอวีและการรักษาโรคติดเชื้อฉวยโอกาสที่มีประสิทธิภาพ ลดอัตราทุพลภาพและอัตราตายลงอย่างชัดเจน ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตดีขึ้น มีชีวิตยืนยาวขึ้น. การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังจึงกลายเป็นปัญหาที่สำคัญ เนื่องจากภาวะแทรกซ้อนคือตับแข็งและมะเร็งตับ (hepatocellular carcinoma) เป็นภาวะที่เกิดขึ้นหลังจากที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบเป็นเวลานาน และการที่ผู้ติดเชื้อเอชไอวีมีชีวิตที่ยาวนานขึ้น. การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังจึงกลายเป็นปัญหาที่สำคัญ และเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้ผู้ติดเชื้อเอชไอวีเสียชีวิตในประเทศที่มีการใช้ยาต้านไวรัสมานานแล้ว.
วัตถุประสงค์หลักของการรักษาโรคติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังคือ เพื่อกำจัดเชื้อไวรัสตับอักเสบอย่างถาวร ยับยั้งหรือลดการอักเสบของตับ และป้องกันการแพร่เชื้อไปสู่ผู้อื่น. วัตถุประสงค์รอง (ถ้าไม่สามารถกำจัดเชื้อไวรัสตับอักเสบได้อย่างถาวร) คือ เพื่อลดหรือชะลอการเกิดพังผืด (fibrosis) ให้ช้าที่สุด ป้องกันตับแข็งและมะเร็งตับ ลดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ และลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคตับ ตลอดจนทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตดีขึ้น. การรักษาโรคติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังยังมีปัจจัยที่ต้องพิจารณาหลายประการ เช่น ผู้ป่วยรายใดควรได้รับการรักษาเมื่อเกิดการดื้อยาของไวรัสตับอักเสบบี การรักษาร่วมกับการรักษาโรคติดเชื้อเอชไอวี ผลข้างเคียงของยาที่ใช้และค่าใช้จ่ายในการรักษาที่มีราคาสูง เป็นต้น.
การดำเนินโรคของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวี
ร้อยละ 95 ของผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเฉียบพลันจะหายได้เอง ที่เหลือร้อยละ 5 จะมีการดำเนินโรคเป็นการติดเชื้อเรื้อรัง. ผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อเรื้อรังนี้บางส่วนจะเกิด HBeAg seroconversion แต่ถ้า HBeAg ยังเป็นบวก ร้อยละ 25 จะเกิด ตับแข็งเมื่อเวลาผ่านไป 30 ปี และร้อยละ 15 ของผู้ป่วยที่เป็นตับแข็งจะเสียชีวิตภายใน 5 ปี. นอกจากนี้ ยังอาจเกิดมะเร็งตับได้ การดำเนินโรคของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี แบ่งได้เป็น 3 ระยะคือ
1. Immune tolerance พบในช่วงแรก ระดับ alanine aminotransferase (ALT) จะเป็นปกติ และมี HBeAg เป็นบวก.
2. Immune clearance เป็นระยะที่เริ่มมีการอักเสบ บางรายอาจเกิดการกำเริบ (flare) รุนแรง เนื่องจากภูมิคุ้มกันของร่างกายพยายามต่อสู้เพื่อกำจัดเชื้อไวรัส.
3. Residual phase หรือ non-replicative ในระยะนี้จะเกิด HBeAg seroconversion โดยมี HBeAg เป็นลบและ anti-HBe เป็นบวก ร่วมกับการทำงานของตับเป็นปกติ ซึ่งบ่งชี้ว่าหายจากการ ติดเชื้อ.
ผลกระทบของการติดเชื้อเอชไอวีต่อไวรัสตับอักเสบบี
การดำเนินโรคของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีถูกเปลี่ยนแปลงจากการที่มีการติดเชื้อเอชไอวีร่วมด้วย กล่าวคือ การติดเชื้อเอชไอวีทำให้ไวรัสตับอักเสบบีมีการแบ่งตัวมากกว่า เกิด HBeAg seroconversion (anti-HBe เป็นบวก) น้อยกว่ามีการดำเนินโรคเป็นไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังมากกว่า มีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคตับระยะสุดท้าย (end-stage liver disease) และ/หรือตับแข็งมากกว่า อาจจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งตับ. นอกจากนี้ยังทำให้การรักษาไวรัสตับอักเสบบีด้วย interferon-alfa ได้ผลด้อยกว่า และมีการดื้อยา lamivudine มากกว่า เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่มีการติดเชื้อเอชไอวีร่วมด้วย.
ผลของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีต่อการติดเชื้อเอชไอวี
การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีไม่มีผลต่อการดำเนินโรคทางคลินิกของการติดเชื้อเอชไอวีโดยตรงแม้จะพบว่าการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีทำให้เอชไอวีแบ่งตัวมากขึ้น. การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีมีความเสี่ยงต่อการเกิดพิษต่อตับจากยาต้านเอชไอวีมากขึ้น โดยเฉพาะ nevirapine และ efavirenz และทำให้ปริมาณซีดีสี่ (CD4 cell count) ลดลงในผู้ป่วยที่มีตับแข็งและภาวะ hypersplenism.
การวินิจฉัยการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี
ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีทุกรายควรได้รับการประเมินว่ามีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและมีภูมิต้านทานต่อการติดเชื้อหรือไม่โดยการตรวจ HBsAg, anti-HBs และ anti-HBc ถ้า HBsAg เป็นบวกควรตรวจ HBeAg, anti-HBe, ปริมาณไวรัสตับอักเสบบี (HBV DNA, HBV viral load) และการทำงานของตับ ได้แก่ ALT และ aspartate aminotransferase (AST)เพื่อประเมินว่ามีการแบ่งตัวของไวรัสและมีปัญหาทางคลินิกหรือไม่ และต้องการการรักษาหรือไม่อย่างไร.
ผู้ป่วยที่เป็นไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังอาจแบ่งได้เป็น 2 กลุ่มคือ มี HBeAg เป็นบวกและHBeAgเป็นลบ ถ้ามี HBeAg เป็นบวกแสดงว่าเชื้อไวรัสยังมีการแบ่งตัวอยู่และเป็น wide type ในกรณีที่มี HBeAg เป็นลบ พบในผู้ป่วยที่มี precore mutation หรืออยู่ในระยะ non-replicative ต้องส่งตรวจปริมาณไวรัสตับอักเสบบีเพื่อยืนยัน.
ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีบางรายอาจพบแต่ anti-HBc เป็นบวกเพียงอย่างเดียว (isolated anti-HBc) โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีภูมิต้านทานต่ำมาก ผู้ป่วยร้อยละ 24 อาจตรวจไม่พบ HBsAg เนื่องจากอาจจะตรวจ HBsAg ในกระแสเลือดไม่ได้ตลอดเวลา (transient) และร้อยละ 60 อาจตรวจไม่พบปริมาณไวรัสตับอักเสบบี เนื่องจากไวรัสไม่ได้อยู่ในกระแสเลือดตลอดเวลาเช่นกัน ดังนั้นการตรวจเพียง 1 ครั้งอาจจะไม่เพียงพอในการวินิจฉัยในกลุ่มนี้. การตรวจปริมาณไวรัสตับอักเสบบีอาจจะช่วยในการวินิจฉัยการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังในกลุ่มนี้.
การตรวจอื่นๆ ได้แก่ การตรวจชิ้นเนื้อตับ (liver biopsy) ก่อนการรักษา เพื่อประเมินความรุนแรงของพยาธิสภาพ และยืนยันสาเหตุการเพิ่มขึ้นของ ALT ว่าเป็นจากการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเนื่องจากระดับเอนไซม์ transaminase ที่ผิดปกติ หรืออาจเป็นจากสาเหตุอื่นเช่น ยาต้านเอชไอวีและยาอื่นๆ, hemo-chromatosis, alcohol-related steatosis, Wilson disease และ autoimmune hepatitis เป็นต้น. อย่างไรก็ตาม มีข้อถกเถียงว่าการตรวจชิ้นเนื้อตับก่อนการรักษาต้องทำหรือไม่ เนื่องจากในปัจจุบันมียาที่มีประสิทธิภาพดีในการรักษาและผลข้างเคียงน้อยอย่างไรก็ตามผู้ป่วยที่มีระดับ ALT ปกติควรทำการตรวจชิ้นเนื้อตับทุกรายก่อนตัดสินใจให้การรักษา.
ยาที่ใช้ในการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี
มียาหลายชนิดที่ใช้รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ซึ่งยาแต่ละชนิดมีกลไกการออกฤทธิ์แตกต่างกัน ยาบางชนิดมีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีอย่างเดียว ยาบางชนิดมีฤทธิ์ต่อทั้งไวรัสตับอักเสบบีและเอชไอวี.
¾ Interferon alfa และ pegylated interferon alfa
Interferon alfa เป็นยาชนิดแรกที่ได้รับการรับรองให้ใช้รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรัง ขนาดที่ใช้คือ 5 mU ต่อวันหรือ 10 mU 3 ครั้งต่อสัปดาห์ นาน 4-6 เดือนในกรณีที่ HBeAg เป็นบวก หรือนาน 12 เดือน ในกรณีที่ HBeAg เป็นลบ. อย่างไรก็ตาม ระยะเวลาการรักษาในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวียังไม่มีข้อสรุปแน่ชัด เนื่องจากยังมีข้อมูลน้อย.
จากการศึกษาแบบ meta-analysis พบว่าผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อเอชไอวีร่วมด้วยจะมีการตอบสนองต่อ interferon alfa ต่ำกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้ติดเชื้อเอชไอวีและมี HBeAg seroconversion น้อยกว่าร้อยละ 10. ผู้ป่วยที่มีปริมาณซีดีสี่มากกว่า 300 เซลล์/ลบ.มม. มี ALT สูง มี HBeAg เป็นบวก และมีปริมาณไวรัสตับอักเสบบีต่ำจะตอบสนองต่อการรักษาดีกว่า.ส่วนผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี และ/หรือดีร่วมด้วยจะมีการตอบสนองต่อการรักษาจะด้อยกว่า.
Pegylated interferon alfa เป็นส่วนประกอบเชิงซ้อนของ interferon alfa และ polyethylene glycol ได้มีการพัฒนาเพื่อเพิ่ม bioavailability. การศึกษาการใช้ pegylated interferon alfa สำหรับการรักษาตับอักเสบบีในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีมีไม่มาก การศึกษาในผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ไม่ได้ติดเชื้อเอชไอวีและมี HBeAg เป็นบวก พบว่าการใช้ pegylated interferon alfa เป็นเวลา 24 สัปดาห์ ให้ผลดีกว่า interferon alfa ทำให้ปริมาณไวรัสลดลงและเกิด HBeAg seroconversion มากกว่า.
¾ Lamivudine
Lamivudine (3TC) เป็น nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor (NRTI) มีฤทธิ์ต่อทั้งไวรัสตับอักเสบบีและเอชไอวี ขนาดที่ใช้ในการรักษาไวรัสตับอักเสบบีคือ 100 มก./วัน ซึ่งมีขนาดต่ำกว่าที่ใช้รักษาการติดเชื้อเอชไอวีคือ 300 มก./วัน. ในกรณีที่ใช้รักษาโรคติดเชื้อเอชไอวีต้องให้ร่วม กับยาต้านเอชไอวีอีก 2 ชนิด เนื่องจากเอชไอวีจะเกิดการดื้อ lamivudine เร็วมากถ้ารักษาด้วย lamivudine ชนิดเดียว ไม่ควรใช้ยานี้รักษาตับอักเสบบีในผู้ป่วย ติดเชื้อเอชไอวีโดยไม่ได้รักษาเอชไอวี ดังนั้น ขนาด lamivudine ที่ใช้ในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีจึงต้องเป็น 300 มก./วันเสมอ.
Lamivudine ยับยั้งการแบ่งตัวของไวรัสตับอักเสบบีในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อเอชไอวีร่วมด้วยได้ร้อยละ 86.4 นอกจากนี้ไวรัสตับอักเสบบีเกิดการดื้อต่อ lamivudine ได้บ่อยและเร็ว โดยมีความชุกของการดื้อยาร้อยละ 50 และ 90 ที่ 2 และ 4 ปีหลังการรักษาตามลำดับ จึงมักจะมีการแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ lamivudine เป็นส่วนประกอบในสูตรยาที่ใช้รักษาโรคติดเชื้อเอชไอวีในผู้ป่วยที่มีตับอักเสบบีร่วมด้วย ถ้าไม่มี tenofovir ให้ใช้ เนื่องจากหลังการรักษาโรคติดเชื้อเอชไอวีสักพักหนึ่ง จะเริ่มมีปัญหาไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อยา lamivudine. การดื้อยามีความสัมพันธ์กับระยะเวลาในการรักษา แต่ไม่ขึ้นกับปริมาณไวรัสตับอักเสบบี ระดับเอนไซม์ transaminase และปริมาณซีดีสี่.
¾ Adefovir dipovoxil (adefovir)
Adefovir เป็น nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitor (NtRTI) และเป็นยาชนิดใหม่ที่ได้รับการรับรองสำหรับรักษาตับอักเสบบีเรื้อรัง ขนาดที่ใช้คือ 10 มก./วัน สามารถยับยั้งการแบ่งตัวของไวรัสตับอักเสบบีและทำให้ระดับ ALT กลับเป็นปกติร้อยละ 70 ในกรณีที่มี HBeAg เป็นลบ และทำให้เกิด HBeAg seroconversion ได้ร้อยละ 23. นอกจากนี้ adefovir ยังมีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อต่อ lamivudine เกิดการดื้อยาระหว่างการรักษาต่ำเพียงร้อยละ 2 ในผู้ป่วยที่ไม่ได้ติดเชื้อเอชไอวีที่รักษานานกว่า 124 สัปดาห์.
ขนาดของ adefovir ที่ใช้รักษานี้เป็นขนาดต่ำ จึงไม่มีฤทธิ์ต่อเอชไอวี ดังนั้นในทางทฤษฎีไม่น่าจะทำให้ชักนำให้เกิดการดื้อยาของเอชไอวี แม้ว่ามีรายงานการชักนำให้เกิดการดื้อยาของเอชไอวีในผู้ป่วยที่ใช้ขนาดสูงและนานมากกว่า 1 ปี. อย่างไรก็ตาม adefovir ไม่ได้รับการรับรองให้ใช้ในการรักษาโรคติดเชื้อเอชไอวีเนื่องจากต้องใช้ขนาดที่สูงคือ 60 หรือ 120 มก./วัน ซึ่งพบว่ามีพิษต่อไตสูง.
¾ Tenofovir disproxil fumarate (tenofovir)
Tenofovir DF เป็น nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitor (NtRTI) อีกตัวหนึ่งที่มีฤทธิ์ต่อทั้งไวรัสตับอักเสบบีและเอชไอวี รวมไปถึงมีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อต่อ lamivudine ขนาดที่ใช้สำหรับไวรัสตับอักเสบบีและเอชไอวีคือ 300 มก./วัน สามารถลดปริมาณไวรัสตับอักเสบบีได้เฉลี่ย 4 log. ยา tenofovir มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีดีกว่า lamivudine และ emtricitabine เกิดการดื้อยาได้ยากกว่า ยานี้ยังไม่มีในประเทศไทย. ยาในประเทศที่มี tenofovir จะแนะนำให้ใช้ tenofovir คู่กับ lamivudine ทุกครั้งในการรักษาโรคติดเชื้อเอชไอวีที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีร่วมด้วย เพื่อลดปัญหาการเกิดไวรัสตับอักเสบบีดื้อยา.
ผลข้างเคียงของยา
ผลข้างเคียงของ interferon alfa ที่พบบ่อยคือ อาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ (influenza-like symptoms) (ปวดศีรษะ ไข้ ปวดเมื่อยตามตัว เบื่ออาหาร) กดการทำงานของไขกระดูก (ซีด เม็ดเลือดขาวต่ำ เกล็ดเลือดต่ำ) ระบบประสาทและจิต (ซึมเศร้า หงุดหงิด นอนไม่หลับ) ระบบทางเดินอาหาร (คลื่นไส้ อาเจียน เบื่ออาหาร ท้องเสีย) และการอักเสบบริเวณที่ฉีดยา. ผลข้างเคียงอื่นๆ ที่พบได้คือ ผมร่วงและความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ ทำให้ผู้ป่วยต้องหยุดการรักษาประมาณร้อยละ 15 และต้องลดขนาดยาร้อยละ 20-25.
นอกจากนี้ยังพบว่าร้อยละของซีดีสี่จะลดลง แต่จำนวนจริง (absolute number) ไม่ลดลง และจะกลับมาเป็นปกติได้เมื่อหยุดการรักษา. ในกรณีที่ผู้ป่วยมีปริมาณนิวโตรฟิลต่ำ อาจให้ granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) การได้รับ zidovudine ร่วมกับ interferon alfa จะทำให้มีผลข้างเคียงต่อระบบเลือดเพิ่มขึ้น ยายังมีผลต่อเด็กทารก (teratogenic effect) ด้วย.
ผลข้างเคียงของ lamivudine เช่น ปวดศีรษะ คลื่นไส้ ท้องเสีย เป็นต้น แต่พบน้อยมาก.
Adefovir เป็นยาที่ขับทางไต และทำให้เกิดไตวายได้ ดังนั้นต้องมีการปรับขนาดยาในกรณีที่มี การทำงานของไตบกพร่อง ผลข้างเคียงอื่นๆ พบได้น้อยเช่น ปวดศีรษะ คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง เป็นต้น.
Tenofovir มีผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร แต่พบไม่บ่อย และผลข้างเคียงต่อไต ทำให้เกิด Fanconi syndrome ระดับฟอสเฟตและกรดยูริกในเลือดต่ำ มีโปรตีนในปัสสาวะ บางรายอาจเกิดไตวายเฉียบพลัน.
ทั้ง lamivudine, adefovir และ tenofovir DF อาจทำให้เกิดภาวะเป็นพิษต่อตับที่รุนแรงในกรณีที่หยุดยาขณะที่ยังไม่สามารถกำจัดเชื้อไวรัสได้หมด เนื่องจากมีการกำเริบของภาวะตับอักเสบจากไวรัสตับอักเสบบี.
การรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี
ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีร่วมด้วยควรได้รับการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีถ้ามีข้อบ่งชี้ เนื่องจากผลกระทบของเชื้อไวรัสทั้ง 2 ชนิดที่มีต่อผู้ป่วยดังได้กล่าวไปแล้ว. จุดมุ่งหมายในการรักษาคือ ยับยั้งการแบ่งตัวของไวรัสหรือกำจัดไวรัส เปลี่ยนจาก HBeAg เป็น anti-HBe ทำให้ HBsAg หายไปและเกิด anti-HBs ลดการอักเสบของตับ ทำให้ ALT เป็นปกติ ลดการดำเนินโรคเป็นพังผืด และทำให้พยาธิสภาพของตับดีขึ้นซึ่งการทำให้เกิด anti-HBs ซึ่งเป็นสิ่งที่ทำได้ยากในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวี.
เวลาที่เหมาะสมที่จะเริ่มรักษาและจะใช้ยาชนิดใดยังมีข้อถกเถียงกัน ผู้ป่วยที่ควรได้รับการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ได้แก่ มี HBsAg เป็นบวกมากกว่า 6 เดือน มีปริมาณไวรัสตับอักเสบบีมากกว่า 105 คอปปี้/มล. มี ALT สูงกว่าค่าปกติตั้งแต่ 2 เท่าขึ้นไป และมีการอักเสบหรือพังผืดจากการตรวจชิ้นเนื้อตับ. ถ้ามี HBeAg เป็นลบ ควรมีปริมาณไวรัสตับอักเสบบีมากกว่า 10 4 คอปปี้/มล. ข้อพิจารณาที่สำคัญอีกประการหนึ่งคือ ผู้ป่วยรายนั้นต้องได้รับการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวีหรือไม่ ได้แก่ อยู่ในระยะมีอาการ (symptomatic stage) มีภาวะที่บ่งชี้ว่าเป็นเอดส์ (AIDS-defining illness) หรือมีปริมาณซีดีสี่น้อยกว่า 200 เซลล์/ลบ.มม. การรักษาแบ่งตามสถานการณ์ได้ดังต่อไปนี้
รักษาการติดเชื้อเอชไอวี ยังไม่รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี
ควรเลือกยาต้านเอชไอวีที่ไม่มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบี กล่าวคือ ไม่ใช้ lamivudine, emtricitabine และ tenofovir เพื่อเก็บยาเหล่านี้ไว้ใช้ในอนาคต ถ้าจำเป็นต้องใช้ยาเหล่านี้ ควรใช้ tenofovir ร่วมกับ emtricitabine หรือ tenofovir ร่วมกับ lamivudine เพื่อลดปัญหาการเกิดไวรัสตับอักเสบบีดื้อยา.
รักษาทั้งการติดเชื้อเอชไอวีและไวรัสตับอักเสบบี
ควรเลือกยาที่มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีอยู่ ในสูตรยาต้านเอชไอวีคือ lamivudine, emtricitabine หรือ tenofovir ควรใช้ tenofovir ร่วมกับ emtricitabine หรือ tenofovir ร่วมกับ lamivudine เพื่อลดปัญหาการเกิดไวรัสตับอักเสบบีดื้อยา และน่าจะมีประสิทธิภาพดีกว่าการใช้ยาตัวเดียว.
รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ยังไม่ รักษาการติดเชื้อเอชไอวี
ควรเลือกยาที่ใช้รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีที่ไม่มีฤทธิ์ต่อเอชไอวี ได้แก่ interferon alfa (pegylated form) หรือ adefovir ถ้ามี HBeAg เป็นบวกควรเลือก interferon alfa ในกรณีที่มี HBeAg เป็นลบ ควรเลือก adefovir การใช้ยาที่มีฤทธิ์ต่อเอชไอวีในกรณีนี้ (เช่น lamivudine) จะทำให้เกิดปัญหาเอชไอวีดื้อยาซึ่งทำให้ผู้ป่วยไม่สามารถใช้ยา นี้และยาอื่นๆ ที่ดื้อข้ามกลุ่ม (cross resistance) ในการรักษาโรคติดเชื้อเอชไอวีในอนาคต.
อย่างไรก็ตาม ในประเทศไทยยังไม่มียา tenofovir และสูตรยาต้านเอชไอวีที่มีราคาถูกและใช้กันส่วนใหญ่คือ GPO-VIR ซึ่งมีตัวยา lamivudine, stavudine และ nevirapine ทำให้ต้องใช้ยา lamivudine โดยไม่มี tenofovir ร่วมด้วย ทั้งในกรณีที่รักษาการติดเชื้อเอชไอวี ยังไม่รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี และกรณีที่รักษาทั้งการติดเชื้อเอชไอวีและไวรัสตับอักเสบบี จึงคาดว่าเราน่าจะมีผู้ป่วยที่มีไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อยา lamivudine จำนวนมากในอนาคต. ในทางเวชปฏิบัติจึงควรที่จะติดตามระดับเอนไซม์ transaminase เป็นระยะๆ ในระหว่างที่ติดตามผลการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวี และถ้าพบว่าเอนไซม์ transaminase สูงผิดปกติหลังจากการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวีมานานเป็นปี ให้สงสัยว่าอาจจะมีการกำเริบ ของตับอักเสบจากไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อยา lamivudine.
ปัจจุบันยังไม่มีข้อกำหนดชัดเจนเกี่ยวกับระยะเวลาในการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรัง อาจหยุดการรักษาหลังจากมีการตอบสนองแล้ว 6 เดือน (เช่น anti-HBe seroconversion) หรืออาจจะให้ไปตลอด เนื่องจากการหยุดยาที่มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีจะทำให้เกิดการกำเริบของภาวะตับอักเสบได้ เพราะโอกาสที่จะกำจัดเชื้อได้หมดมีน้อย. ผู้ป่วยที่ได้ยาต้านเอชไอวีที่มี lamivudine อยู่ในสูตรยา เมื่อวัดปริมาณไวรัสตับอักเสบบีได้ แสดงว่าไวรัสตับอักเสบบีมีการดื้อต่อ lamivudine ในกรณีที่ควบคุมปริมาณเอชไอวีได้ อาจจะเปลี่ยนหรือเพิ่ม tenofovir เข้าไปในสูตรยาต้านเอชไอวีหรืออาจเพิ่ม adefovir ไม่ควรเลือก emtricitabine เนื่องจากมีการดื้อยาข้ามชนิด (cross-resistance) ระหว่าง lamivudine และ emtricitabine.
การรักษาโรคตับระยะสุดท้ายและการเปลี่ยนตับ
ผู้ป่วยที่เกิดโรคตับระยะสุดท้ายจากไวรัสตับอักเสบบี จะมีอาการแสดงของตับแข็งในระยะ decompensated เช่น น้ำในท้อง (ascites) เหลือง เลือดออกในทางเดินอาหาร spontaneous peritonitis และ encephalopathy และมักจะเกิดมะเร็งตับในผู้ป่วยที่มีอายุน้อยและเป็นรุนแรง จึงมีคำแนะนำให้ตรวจคัดกรองมะเร็งตับโดยการทำคลื่นเสียงสะท้อน (ultrasonography) และ alphafetoprotein ในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและมีโรคตับแข็งทุกรายทุก 6 เดือน.
การรักษาโรคตับระยะสุดท้ายมีวิธีเดียวคือ การเปลี่ยนตับ ในปัจจุบันการติดเชื้อเอชไอวีไม่เป็นข้อห้ามในการเปลี่ยนอวัยวะ เนื่องจากมียาต้านเอชไอวีที่มีประสิทธิภาพ ทำให้ผู้ป่วยมีชีวิตยืนยาวขึ้น ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคติดเชื้อฉวยโอกาสหลังการเปลี่ยนตับต่ำ ถ้าสามารถควบคุมปริมาณเอชไอวีได้. ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีที่ได้รับการเปลี่ยนตับมีอัตราการรอดชีวิตในช่วงแรกไม่แตกต่างจากผู้ป่วยที่ไม่ได้ติดเชื้อเอชไอวีแต่ยังไม่มีข้อกำหนดชัดเจนว่าผู้ป่วยรายใดที่ควรได้รับการเปลี่ยนตับ ตัวอย่างเช่น ไม่ควรมีโรคติดเชื้อฉวยโอกาสมาก่อน มีปริมาณซีดีสี่มากกว่า 100-200 เซลล์/ลบ.มม. ได้ยาต้านเอชไอวี และวัดระดับเอชไอวีไม่ได้ (undetectable HIV RNA).
ปัญหาหลักหลังการเปลี่ยนตับคือ การมีปฏิกิริยาระหว่างยา (drug-drug interaction) โดยเฉพาะระหว่างยาต้านเอชไอวีกลุ่ม protease inhibitor (PI) และ non-nucleoside reverse transcriptase inhi-bitor (NNRTI) กับ tacrolimus หรือ cyclosporins เนื่องจากยาเหล่านี้เมตาบอลิซึมทาง cytochrome P450 โดย PI ทำให้ระดับของ cyclosporin และ tacrolimus เพิ่มขึ้น ส่วน NNRTI ทำให้ระดับของ cyclosporin และ tacrolimus ลดลง.
ปัญหาการกลับเป็นซ้ำของไวรัสตับอักเสบบีหลังการเปลี่ยนตับพบได้น้อยเมื่อเทียบกับไวรัสตับอักเสบซี เนื่องจากมีการให้ยาที่มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีและ immunoglobulin.
ยาใหม่ที่ใช้ในการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี
ยาใหม่ที่มีการพัฒนาสำหรับรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีแบ่งได้เป็น 2 กลุ่มคือ กลุ่มแรกเป็นยาที่มีฤทธิ์ต่อเอชไอวีด้วย ได้แก่ emtricitabine และ DAPD (amdoxovir) กลุ่มที่ 2 เป็นยาที่มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีอย่างเดียว ได้แก่ entecavir, telbivudine, clevudine และ L-FdeC ยาในกลุ่มนี้ทั้งหมดยกเว้น telbivudine มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อยา ส่วนใหญ่กำลังอยู่ในการศึกษาระยะที่ 2 หรือ 3.
Emtricitabine เป็น NRTI ที่ได้รับการรับรองในการรักษาการติดเชื้อเอชไอวี ขนาดที่ใช้คือ 200 มก./วัน ยานี้มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีด้วย แต่ไม่มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อยา. นอกจากนี้ยังพบการดื้อยา emtricitabine ร้อยละ 19 หลังการรักษาเป็นเวลา 2 ปี ขณะนี้กำลังอยู่ในการศึกษาระยะที่ 3 ยานี้ยังไม่มีในประเทศไทย เช่นเดียวกับ lamivudine ไม่ควรใช้ยานี้รักษาตับอักเสบบีในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีโดยไม่รักษาเอชไอวี ส่วน DAPD (amdoxovir) มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อยากำลังทำการศึกษาในระยะที่ 2.
วัคซีนไวรัสตับอักเสบบี
ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีควรเจาะเลือดตรวจว่าเคยมีการติดเชื้อ และ/หรือมีแอนติบอดีต่อไวรัสตับอักเสบเอและไวรัสตับอักเสบบีหรือไม่ ในกรณีที่ยังไม่มีแอนติบอดีและยังไม่เคยมีการติดเชื้อ ควรให้ทั้งวัคซีนไวรัสตับอักเสบเอและบี แต่ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีที่มีภูมิต้านทานต่ำมากจะมีการตอบสนองต่ำหรือมีแอนติบอดีขึ้นในระดับต่ำๆ หลังจากฉีดวัคซีน ทำให้อาจต้องเพิ่มขนาดหรือเพิ่มจำนวนครั้งของวัคซีน. จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่มีปริมาณซีดีสี่มากกว่า 500 เซลล์/ลบ.มม. จะมีอัตราการขึ้นของแอนติบอดีร้อยละ 87 เมื่อเทียบกับร้อยละ 33 ในผู้ป่วยที่มีปริมาณซีดีสี่ 200-500 เซลล์/ลบ.มม. นอกจากนี้แอนติบอดีที่เกิดขึ้นอาจจะลดลง ตามเวลา ทำให้กลับมามีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อเฉียบพลันได้. การศึกษาถึงปัจจัยด้านไวรัสวิทยาพบว่าการให้วัคซีนเมื่อผู้ป่วยมีปริมาณ เอชไอวีที่วัดไม่ได้ (จากการกินยาต้านเอชไอวี) จะทำให้มีการตอบสนองต่อวัคซีนดีขึ้น นอกจากนี้ ยังพบว่าในรายที่ตอบสนองต่อวัคซีน ปริมาณไวรัสขณะให้วัคซีนจะสัมพันธ์กับระดับแอนติบอดีที่เกิดขึ้น กล่าวคือ ปริมาณไวรัสขณะให้วัคซีนที่สูงกว่าจะมีระดับแอนติบอดีที่ต่ำกว่า.
คำแนะนำในการให้วัคซีนคือ ผู้ป่วยที่มีปริมาณซีดีสี่มากกว่า 500 เซลล์/ลบ.มม. ให้ขนาดปกติ (20 มคก.) ที่ 0, 1, 6-12 เดือน สำหรับผู้ป่วยที่มีซีดีสี่ 200-500 เซลล์/ลบ.มม. อาจให้แบบสูตรเร่งรัดคือ 0, 1, 2, 12 เดือน ถ้า 12 สัปดาห์หลังเข็มสุดท้ายแอนติบอดียังไม่ขึ้น ควรให้วัคซีนขนาดปกติกระตุ้น (boosted)อีก 1 ครั้งหรือให้วัคซีนขนาด 40 มคก. อีก 1 ชุด (4 ครั้ง) ตามสูตรเร่งรัด ระดับของแอนติบอดีที่ต้องการคือ anti-HBs มากกว่า 10 mIU/มล. ในผู้ป่วยที่มีปริมาณซีดีสี่น้อยกว่า 200 เซลล์/ลบ.มม. ควรให้ยาต้านเอชไอวีก่อนจนซีดีสี่มากกว่า 200 เซลล์/ลบ.มม. และมีปริมาณเอชไอวีที่วัดไม่ได้ จึงพิจารณาให้วัคซีน ควรมีการตรวจ anti-HBs ทุกปีและให้วัคซีนกระตุ้นเมื่อ anti-HBs น้อยกว่า 10 mIU/มล.
เอกสารอ้างอิง
1. Sinicco A, Raiteri R, Sciandra M, et al. Coinfection and superinfection of hepatitis B virus in patients infected with human immunodeficiency virus : no evidence of faster progression to AIDS. Scand J Infect Dis 1997;29:111-5.
2. Sungkanuparph S, Vibhagool A, Manosuthi W, et al. Prevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection with human immunodeficiency virus in Thai patients : a tertiary-care-based study. J Med Assoc Thai 2004;87:1349-54.
3. Rockstroh JK. Management of hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:S59-65.
4. Soriano V, Nunez M, Sanchez-Conde M, et al. Response to interferon-based therapies in HIV-infected patients with chronic hepatitis C due to genotype 4. Antivir Ther 2005;10:167-70.
5. Nunez M, Pouti M, Camino N, Soriano V. Treatment of chronic heaptitic B in the human immunodegiciency virus-infected patient : present and future. Clin Infect Dis 2003;37:1678-85.
6. Hung C, Hsiao CF. Isolated antibody to hepatitis B core antigen in antigen in individuals infected with HIV-1. Clin Infect Dis 2003;37:1275-6.
7. Lok AS, McMahon BJ. Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Chronic hepatitis B : update of recommendations. Hepatology 2004;39:857-61.
8. Keeffe E, Dieterich D, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2: 87-106. 9. Di Martino V, Thevenot T, Colin JF, et al. Influence of HIV infection on the response to interferon therapy and the long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002;123:1812-22.
10. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha-2a (40 kDa) : an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatits B. J Viral Hepat 2003;10:298-305.
11. Pillay D, Cane PA, Ratcliffe D, Atkins M, Cooper D. Evolution of lamivudine-resistant hepatitis B virus and HIV-1 in co-infected individuals : an analysis of the CAESAR study. CAESAR co-ordinating committee. AIDS 2000;14:1111-6.
12. EASL Jury. EASL International Consensus Statement Conference in Hepatitis B. 13-14 September, 2002 : Geneva, Switzerland. Consensus statement (short version). J Hepatol 2003;38:533-40.
13. Xiong S, Yang H, Westland C, et al. Resistance surveillance of HBeAg chronic hepatitis B patients treated for two years with adefovir dipivoxil. [Abstract]. Hepatology 2003;94:182.
14. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with HIV-1 and lamivudine-resistant hepatitis B virus : an open-label pilot study. Lancet 2001;358:718-23.
15 Soriano V, Puoti M, Bonacini M, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection : recommendations from an HIV-HBV International Panel. AIDS 2005;19:221-40.
16. Benhamou Y. Antiretroviral therapy and HIV/hepatitis B virus coinfection. Clin Infect Dis 2004;38:S98-103.
17. U.S. Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-Infected adults and adolescents. April 7, 2005. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdoles-centGL.pdf [3], assess 8 March 2006.
18. Rey D, Krantz V, Partisani M, et al. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti-HBs response rate in HIV-infected patients. Effects on HIV-1 viral load. Vaccine 2000;18:1161-5.
19. Wilson CM, Ellenberg JH, Sawyer MK, et al. Serologic response to hepatitis B vaccine in HIV infected and high-risk HIV uninfected adolescents in the REACH cohort. Reaching for Excellence in Adolescent Care and Health. J Adolesc Health 2001;29:123-9.
20. Welch KJ, Morse A. Improving screening and vaccina-tion for hepatitis B in patients coinfected with HIV and hepatitis C. Am J Gastroenterol 2002;97:2928-9.
21. Overton ET, Sungkanuparph S, Powderly WG, Seyfried W, Groger RK, Aberg JA. Undetectable plasma HIV RNA load predicts success after hepatitis B vaccination in HIV-infected persons. Clin Infect Dis 2005;41: 1045-8.
สมนึก สังฆานุภาพ พ.บ.,ผู้ช่วยศาสตราจารย์ หน่วยโรคติดเชื้อ ภาควิชาอายุศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี,มหาวิทยาลัยมหิดล