ความรู้ทั่วไปเกี่ยวกับยาเคมีบำบัด

ยาเคมีบำบัด (chemotherapy) เป็นยาที่มีประสิทธิภาพในการทำลายเซลล์มะเร็ง โดยมีคุณสมบัติในการยับยั้งการเจริญเติบโต หรือหยุดการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง โดยกลไกที่สำคัญคือ ยับยั้งการสร้างโปรตีน (inhibition of protein synthesis) และยับยั้งการแบ่งตัวในวงจรชีวิตของเซลล์มะเร็ง (inhibition of cell-cycle). ในปัจจุบัน ยาเคมีบำบัดถูกใช้เป็นการรักษาหลักของโรคมะเร็งหลายชนิด ในขณะเดียวกันยังถูกใช้เป็นการรักษาร่วมกับการผ่าตัด (surgery), การฉายรังสี (radiation therapy) และรวมไปถึงการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน (immunotherapy).

ยาเคมีบำบัดเป็นยาที่ออกฤทธิ์ทำลายทั้งเซลล์มะเร็งและเซลล์ปกติที่มีการแบ่งตัวเร็ว เช่น เซลล์ของเยื่อบุทางเดินอาหาร ผม และเซลล์ไขกระดูก. ในเซลล์ปกติ เช่น เซลล์ไขกระดูก จะมีการฟื้นตัวได้เร็ว จึงเป็นตัวชี้วัดว่าขนาดของยาเคมีบำบัดที่ใช้เพียงพอเหมาะสมหรือไม่ เพื่อที่จะให้บรรลุวัตถุประสงค์ของการรักษาซึ่งได้แก่ การรักษาให้หายขาด (cure), การควบคุมโรค (control) หรือการรักษาแบบประคับประคอง (palliation).  

อาการข้างเคียงของยารักษามะเร็งที่พบบ่อย
1. อาการคลื่นไส้อาเจียน ทั้งชนิดเฉียบพลัน (acute) และชนิดไม่เฉียบพลัน (delayed) อาจเกิดขึ้นภายใน 1-6 ชั่วโมงหลังจากได้รับยา และอาจหายภายใน 24 ชั่วโมง หรืออาจต่อเนื่องไปถึง 5 วัน ในชนิดไม่เฉียบพลัน (delayed).
2. อาการไข้ หนาวสั่น อาจเกิดขึ้นหลังให้ยาเคมีบำบัด อย่างเฉียบพลัน ถึง 6 ชั่วโมง และอาจสิ้นสุดภายใน 24 ชั่วโมง.
3. อาการเพลีย อ่อนแรง อาจนานถึงสัปดาห์ หรือเดือน หลังจากการให้ยาเคมีบำบัด.
4. อาการผมร่วง ซึ่งอาจร่วงหลังจากให้ยาไปแล้ว 2-3 สัปดาห์.
5. อาการจากการกดไขกระดูก ซึ่งเกิดจากค่าของเม็ดเลือดขาว, เม็ดเลือดแดง และเกล็ดเลือดต่ำสุดจากค่าปกติ เรียกว่า Nadir ซึ่งจะขึ้นอยู่กับชนิดของยาเคมีบำบัด Nadir จะเกิดภายใน 8-14 วัน และ จะคืนสู่ระดับปกติใน 3-4 สัปดาห์. 

ปัญหาที่พบบ่อยจากการใช้ยาเคมีบำบัด
เนื่องจากยาเคมีบำบัดเป็นกลุ่มยาที่มีพิษรุนแรง นอกจากนี้ยังมีวิธีการบริหารยาที่ซับซ้อน ประกอบกับความหลากหลายของสูตรยาเคมีผสม จึงทำให้เกิดความผิดพลาดได้บ่อยครั้ง. ปัญหาที่พบบ่อยได้แก่
1. ขนาดของยาที่ผิดพลาดเนื่องจากการคำนวณ (inappropriate dose calculation).
2. ความผิดพลาดในการบริการยา เช่น ใช้ยาผิดประเภท (wrong drug) หรือการบริหารยาผิดประเภท (wrong route of administration).
3. ความผิดพลาดในการเตรียมผสม เช่น ความไม่เข้ากันของยากับตัวทำละลาย.
4. การจัดเวลา หรือเปลี่ยนแปลงเวลาของการรักษาทำให้ผู้ป่วยได้รับยาในขณะที่มีบุคลากรทางการแพทย์ไม่เพียงพอ.
5. ความไม่มาตรฐานของสูตรผสมเคมีบำบัด และการปรับขนาดยา.
6. มีข้อมูลไม่เพียงพอในกรณีที่เป็นยาที่ใช้ในการศึกษาทางคลินิก (clinical study).
7. การใช้คำย่อที่ไม่เป็นมาตรฐาน.
8. การให้ยาเคมีบำบัดโดยไม่คำนึงถึงสภาวะของผู้ป่วย (performance status).
9. ปฏิกิริยาระหว่างยา.
10. บุคลากรทางการแพทย์ไม่ทราบถึงการเฝ้าระวังอาการข้างเคียงและผู้ป่วยไม่ทราบถึงวิธีปฏิบัติตัวที่ถูกต้องขณะที่ได้รับยาเคมีบำบัด. 

Guidelines for safe administration of intravenous chemotherapeutic agents
1. ตรวจเช็กผลเลือด ซึ่งสัมพันธ์กับชนิดของยาเคมีบำบัดที่ให้.
2. ผู้ป่วยต้องไม่อยู่ในสภาวะที่มีไข้สูง (afebrile and non-toxic).
3. แพทย์ผู้สั่งยาควรเป็นผู้ที่ได้รับการฝึกฝนเฉพาะทาง และสั่งจ่ายยาตาม standard protocol.
4. บุคลากรที่เกี่ยวข้องกับการบริหารยา ควรมีการฝึกฝนเรื่องการทำความสะอาดมือ และการใช้อุปกรณ์ป้องกันการปนเปื้อนจากการให้ยาเคมีบำบัด รวมไปถึงการจัดเตรียมอุปกรณ์ที่ใช้บริการยาให้ผู้ป่วย.
5. ตรวจสอบข้อมูลเหล่านี้ต้องครบถ้วน 
- ชื่อผู้ป่วย 
- เลขรหัสประจำตัวผู้ป่วย 
- ประวัติการแพ้ยา 
- ชื่อยา (ชื่อสามัญ) 
- ขนาดของยา (ขนาดของยาต่อ body surface area) 
- วันที่บริหารยา 
- วิธีบริหารยา (route of administration)
- ความถี่ของการให้ยา 
- ระยะเวลาของการให้ยา 
- การหมดอายุของยาที่เตรียม

พิษและอาการข้างเคียงของยาเคมีบำบัดที่ควรเฝ้าระวัง

        

ปฏิกิริยาระหว่างยาที่ควรพึงระวัง 

                                    

กลไกของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา
Allopurinol ยับยั้งกระบวนการ metabolism ของ 6-Mercaptopurine ชึ่งเป็น active metabolites ของ azathioprine.  การเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาทั้ง 2 กลุ่มนี้ทำให้ฤทธิ์ของยากลุ่มนี้สูงขึ้นและในขณะเดียวกันพิษของยา azathioprine และ 6-Mercaptopurine ก็จะสูงตามขึ้นไปด้วย. โดยทั่วไปแล้วการใช้ยา 2 กลุ่มนี้ร่วมกันควรหลีกเลี่ยง แต่ถ้าหากจำเป็น ที่จะต้องใช้ร่วมกันก็ควรมีการเฝ้าระวังเกี่ยวกับอาการไม่พึงประสงค์อย่างใกล้ชิด.

ข้อแนะนำ
การใช้ยา 2 กลุ่มนี้ร่วมกันควรจะใช้เมื่อประโยชน์ที่ผู้ป่วยได้รับมีมากกว่าโทษ ในกรณีนี้ขนาดของ azathioprine หรือ 6-MP ควรถูกลดลง 50-75% เมื่อใช้ร่วมกับ allopurinol.

การติดตามผล
1. Clinical status ของผู้ป่วย ในกรณีที่ al-lopurinol ใช้ร่วมกับ antimetabolites เฝ้าระวัง toxicity ของ antimetabolites.
2. ตรวจระดับเลือด (complete blood count) สัปดาห์ละ 1 ครั้ง ในช่วง 3 เดือนแรกที่ใช้ยาร่วม หลังจากนั้นตรวจเดือนละ 1 ครั้ง.
3. ขนาดยาของ antimetabolites ควรมีการ ปรับเปลี่ยนทุกครั้งที่มีการเริ่ม หรือหยุด หรือปรับเปลี่ยนขนาดของยา allopurinol.

                                       

กลไกของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา
ในผู้ป่วยที่ได้รับยา methotrexate ในขนาดยาที่สูงหรือเป็นขนาดยาที่ใช้รักษาโรคมะเร็ง (antineoplastic dose)   เมื่อใช้ร่วมกับยากลุ่ม NSAIDs หรือ salicylates และยากลุ่ม penicillins. ยกตัวอย่างเช่น amoxicillin พบว่ามีความสัมพันธ์ต่อการเกิดพิษต่อไขกระดูกและพิษต่อระบบทางเดินอาหาร. อย่างไรก็ตาม กลไกของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างทั้ง 2 กลุ่มนี้ยังไม่แน่ชัด แต่พึงสังเกตว่าพิษที่เกิดขึ้นจะรุนแรงกว่าในกรณีที่ใช้ methotrexate ในขนาดที่ต่ำ ยกตัวอย่างเช่น ในกรณีที่ใช้รักษา arthritis.

ในผู้ป่วยที่ได้รับยา methotrexate ในขนาดยาที่สูงหรือเป็นขนาดยาที่ใช้รักษาโรคมะเร็ง (antineoplastic dose) เมื่อใช้ร่วมกับยา probenecid จะพบว่าระดับยาของ methotrexate ในกระแสโลหิตจะสูงขึ้นประมาณ 2-3 เท่า จึงควรมีการเฝ้าระวังพิษที่เกิดจากยา methotrexate อย่างใกล้ชิด. 

ข้อแนะนำ
ควรประเมินปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดพิษของผู้ป่วย หรือเปลี่ยนมาใช้ยากลุ่ม paracetamol หรือ specific COX-2 inhibitors.

การติดตามผล
ยาเหล่านี้ยับยั้ง anionic tubular secretion ของ methotraxate ควรมีการตรวจวัดระดับยาในเลือด ถ้าจำเป็นต้องใช้ร่วมกัน.
 

กลไกของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา
Vincristine เมื่อเข้าสู่ร่างกายแล้วจะผ่านกระบวนการ metabolism โดยอาศัย cyp 3A4 (cytochrome P450 3A4) ผู้ป่วยมีโอกาสที่จะได้รับพิษอย่างรุนแรงจาก vincristine เมื่อถูกใช้ร่วมกับ cyp 3A4 inhibitors.  สำหรับ vinblastine เมื่อเข้าสู่ร่างกายแล้วก็จะผ่านกระบวนการ metabolism โดยอาศัย cyp 3A4 เช่นเดียวกันกับ vincristine. 

ข้อแนะนำ
ควรประเมินปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดพิษของผู้ป่วย โดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับยากลุ่ม azole antifungals.
Azole antifungals ยับยั้ง cyp 3A4 โดย fluconazole จะเป็น weaker inhibitor ในขณะที่ itraconazol และ ketoconazole เป็น potent inhibitors ถ้าจำเป็นต้องใช้ยากลุ่มนี้ ก็ควรเลือก fluconazole หรือให้หลีกเลี่ยงไปใช้ยาขนานอื่น เช่น terbintine ซึ่งไม่เป็น cyp 3A4 inhibitor.

การติดตามผล
เฝ้าระวังอาการข้างเคียงที่เพิ่มขึ้นของ vincristine อันได้แก่ อาการ peripheral neuropathy และอาการข้างเคียงของ vinblastine อันได้แก่ bone marrow suppression. 

                                     

กลไกของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา
Vincristine เมื่อเข้าสู่ร่างกายแล้วจะผ่านกระบวนการ metabolism โดยอาศัย cyp 3A4 (cytochrome P450 3A4) ผู้ป่วยมีโอกาสที่จะได้รับพิษอย่างรุนแรงจาก vincristine เมื่อถูกใช้ร่วมกับ cyp 3A4 inhibitors สำหรับ vinblastine เมื่อเข้าสู่ร่างกายแล้วก็จะผ่านกระบวนการ metabolism โดยอาศัย cyp 3A4 เช่นเดียวกันกับ vincristine. 

ข้อแนะนำ
ควรประเมินปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดพิษของผู้ป่วย หรือหลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่มดังกล่าว  ในกรณีที่จำเป็นควรเลือกใช้ azitromycin และ dirithromycin ซึ่งไม่มีคุณสมบัติเป็น cyp 3A4 inhibitor.

การติดตามผล
เฝ้าระวังอาการข้างเคียงที่เพิ่มขึ้นของ vincristine อันได้แก่ อาการ peripheral neuropathy (paresthesia, neuritic pain, contipation และบางครั้งลุกลามไปเป็น paralytic ileus) และอาการข้างเคียงของ vinblastine อันได้แก่ bone marrow suppression. 
 

กลไกของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา
Vincristine เมื่อเข้าสู่ร่างกายแล้วจะผ่านกระบวนการ metabolism โดยอาศัย cyp 3A4 ผู้ป่วยมีโอกาสที่จะได้รับพิษอย่างรุนแรงจาก vincristine เมื่อถูกใช้ร่วมกับ cyp 3A4 inhibitors. สำหรับ vinblastine เมื่อเข้าสู่ร่างกายแล้วก็จะผ่าน กระบวนการ metabolism โดยอาศัย cyp 3A4 เช่นเดียวกันกับ vincristine.

นอกจากนี้ยังพบว่าเมื่อใช้ร่วมกับ ritonavir ในระยะยาว ritonavir ยังมีคุณสมบัติเป็น cyp 3A4 enzyme inducer อีกด้วย.

ข้อแนะนำ
ใช้ยา antidepressant กลุ่ม sertraline, citalopram, venlafaxine, paroxitine มีความสามารถในการยับยั้ง cyp 3A4 ได้น้อยกว่า fluvoxamine หรือ nefazodone บางครั้งอาจพิจารณา fluoxitine เนื่องจากมีคุณสมบัติเป็นเพียง weak inhibitor of cyp 3A4.

การติดตามผล
เฝ้าระวังอาการข้างเคียงที่เพิ่มขึ้นของ vincristine อันได้แก่ อาการ peripheral neuropathy (paresthesia, neuritic pain, contipation และบางครั้งลุกลามไปเป็น paralytic ileus) และอาการข้างเคียงของ vinblastine อันได้แก่ bone marrow suppression.

เอกสารอ้างอิง
1. Fernandez, Conrad V.  Can we prevent cytotoxic disasters?  Br J Hematology  2000;108:464-9.
2. Goldspiel BR, DeChristoforo R, Daniels CE. A continuous-improvement approach for reducing the number of chemotherapy-related medication errors.  Am J Health-Syst Pharm  2000; 578(Suppl 4): S4-9.
3. Cohen MR, Anderson RW, Attilio RM, et al.  Preventing medication errors in cancer che-motherapy. Am J Health-Syst Pharm  1996;53: 737-46.
4. Stump LS.  Re-engineering the medication- error-reporting process : Removing the blamed and improving the system. Am J Health-Syst Pharm 2000;57(Suppl 4):S10-7.
5. Kohn LT, Corrigan JM, Donaldson MS, eds.  To err is human : building a safer health system. Washington DC : National Academy Press, 1999.
6. Kohler DR, Montello MJ, Green L, et al. Standardizing the expression and nomenclature of cancer treatment regimens. Am J Health-Syst Pharm 1998;55:137-44.
7. Attilo RM. Caring enough to understand : The road to oncology medication error prevention.  Hospital Pharmacy 1996:31(1):17-26.
8. Baker ES, Connor TH. Monitoring occupation exposure to cancer chemotherapy drugs. Am J Health-Syst Pharm 1996;53:2713-23.
9. Harrison BR, Goldefroid RJ, Kavanaugh EA.  Quality-assurnace testing of staff pharmacists handling cytotoxic agents. Am J Health-Syst Pharm 1996;53:402-7.
10. Stein GC, Myers CE.  Limitations of the new OSHA document on controlling occupation exposure to hazadous drugs. Am J Health-Syst Pharm 1996;53:1717-20.
11. Hansten PD, Horn JR. In The Top 100 Drug Interactions : A Guide to Patient Manage- ment Year 2003.  H&H Publication, Edmond, WA, USA.

 
สุภัสร์ สุบงกช ภ.บ., M.Sc (Clinical Research), Pharm.D.
ผู้ช่วยศาสตราจารย์
ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ
คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น