โรคเส้นประสาทเหตุเบาหวาน Diabetic neuropathy

โรคเบาหวานเป็นโรคเรื้อรังที่พบได้บ่อยและก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่างๆได้มาก โรคเส้นประสาทก็เป็นสาเหตุหนึ่งที่ก่อให้เกิดความพิการและส่งผลต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยเบาหวานเช่นกัน โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่เป็นเบาหวานมานานและควบคุมโรคได้ไม่ดี ทั้งในเบาหวานชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2 ในบางรายอาจพบโรคเส้นประสาทในขณะที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยเบาหวานชนิดที่ 2 ก็ได้. เนื่องจากผู้ป่วยอาจไม่มีอาการเบาหวานมากนักแต่เป็นโรคมานาน อาการปวดเป็นอาการสำคัญของโรคเส้นประสาทนี้ แต่อาจไม่พบในผู้ป่วยทุกรายซึ่งกลไกดังกล่าวยังไม่เป็นที่ชัดเจนนัก. มีรายงานวิจัยในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาพบว่ากลไกทางระบบภูมิคุ้มกัน และการปรับตัวที่ผิดปกติของระบบประสาทน่าจะมีส่วนสำคัญต่อการดำเนินโรค. ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีอาการปวด มักจะมีอาการปวดเรื้อรัง รักษาได้ยากและส่งผลต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย อาจก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนอื่นตามมา และเกิดความสูญเสียทางเศรษฐกิจในที่สุด.¹

ลักษณะทางคลินิกที่สำคัญ
กลุ่มอาการที่สำคัญสามารถแบ่งได้ 3 กลุ่ม คือ
1. Distal symmetric diabetic polyneuropathy (DSDP)
เป็นกลุ่มอาการที่พบได้บ่อยที่สุด โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่มักมีอาการทางประสาทรับความรู้สึกที่ผิดปกติก่อน เช่น มีอาการชา, ปวดแสบร้อน, รู้สึกหนา/หนัก ฯลฯ ที่เท้าหรือขาทั้ง 2 ข้างเท่าๆกัน โดยมีอาการมากตอนกลางคืน และอาจทำให้ผู้ป่วยเกิดอุบัติเหตุหรือแผลเรื้อรังที่รยางค์ได้ หากเป็นมากขึ้นจะมีอาการเช่นเดียวกันที่มือ จนในที่สุดจะเกิดการเปลี่ยนแปลงของผิวหนัง (trophic changes, idiopathic bullae) หรือข้อ (neuropathic osteo arthropathy) ในบริเวณนั้น. บางรายอาจเกิดร่วมกับกลุ่มอาการโรคเส้นประสาทอื่นๆได้. ผู้ป่วยที่มีอาการปวดในกลุ่มนี้นั้นมักจะพบอาการชาหรือการรับความรู้สึกลดลงร่วมด้วยเสมอ. แต่ในกลุ่มที่มีพยาธิสภาพที่เส้นประสาทขนาดเล็กเท่านั้น (pure small fiber neuropathy) อาจมีความรุนแรงของอาการชาไม่มากนัก. ในบางครั้งเมื่อเส้นประสาทเสื่อมลงมากอาจ ทำให้อาการปวดนั้นคงที่หรือดีขึ้นเองได้ จึงทำให้อาการแสดงที่ตรวจพบอาจไม่เป็นไปตามอาการที่ผู้ป่วยรายงานให้แพทย์ทราบ.² ผู้ป่วยส่วนหนึ่งจะมีอาการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อส่วนปลายร่วมด้วย แต่มักไม่รุนแรงนัก.

2. Autonomic neuropathy
ความผิดปกติของระบบประสาทเสรี (autonomic neuropathy) อาจพบได้ถึงครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย เบาหวานและมักพบร่วมกับ DSDP ทำให้ผู้ป่วยมีอาการต่างๆ เช่น ท้องผูก ท้องเสีย ปัสสาวะผิดปกติ เป็นลม หรือความดันเลือดต่ำชั่วคราวเมื่อเปลี่ยนท่าทาง สมรรถภาพทางเพศลดลง เหงื่อออกมากหรือน้อยกว่าปกติ เป็นต้น. ความผิดปกติต่อการเต้นหัวใจจากภาวะนี้จะทำให้เกิดช่วง QT ยาวขึ้น และเกิดหัวใจเต้นผิดจังหวะหรือเสียชีวิตกะทันหันได้. ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของหัวใจมักมีภาวะแทรกซ้อนทางกายอื่นร่วมด้วย ซึ่งการรักษาและควบคุมเบาหวานอย่างเข้มงวดจะช่วยลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและภาวะแทรกซ้อนด้านโรคเส้นประสาทได้³ ภาวะประสาทเสรีผิดปกตินี้ อาจให้การรักษาตามอาการ เช่น ใช้ midodrine หรือ fludrocortisone ในการบรรเทาอาการความดันเลือดต่ำขณะเปลี่ยนท่า หรือใช้ domperidone เมื่อมีอาการอาเจียน.

3. Focal and multifocal neuropathy
เป็นกลุ่มของโรคเส้นประสาทเฉพาะที่คือ มีความผิดปกติของเส้นประสาทขนาดใหญ่เฉพาะบางเส้น ซึ่งเกิดได้ทั้งเส้นประสาทสมองและเส้นประสาทตามร่างกาย เส้นประสาทสมองที่เกิดความผิดปกติได้บ่อยคือ CN III (oculomotor nerve) ทำให้ผู้ป่วยมีอาการหนังตาตก เห็นภาพซ้อนจากการกลอกตา ไม่ได้ เกิดขึ้นรวดเร็วในเวลาไม่กี่ชั่วโมง-วัน. ส่วนใหญ่จะตรวจพบมี pupillary reflex ที่ปกติ (pupil sparing) ซึ่งแยกจากการกดทับของ CN III โรคนี้มักพบในผู้ป่วยสูงอายุ และมักมีอาการดีขึ้นได้เอง ในเวลา 2-3 เดือน แพทย์ควรจะวินิจฉัยแยกโรคจากการกดทับของเส้นประสาท เช่น posterior communicating artery aneurysm, rhinocerebral mucormycosis ที่มีอาการคล้ายกัน.

นอกจากนั้น เส้นประสาทอื่นที่ไปเลี้ยงตามรยางค์อาจจะเกิดความผิดปกติได้เช่นเดียวกัน เช่น truncal radiculoneuropathy, median, radial, ulnar, หรือ peroneal nerve ซึ่งอาจเกิดจากการกดทับ (entrapment) ของเส้นประสาท หรือจากตัวเบาหวานเองที่ทำให้หลอดเลือดขนาดเล็กที่เลี้ยงเส้นประสาทเกิดอุดตันแล้วเส้นประสาทจึงทำงานไม่ได้ตามปกติ.

โรคเส้นประสาทเฉพาะที่ ที่มีลักษณะพิเศษในผู้ป่วยเบาหวานคือ diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy (DLRPN) หรือเป็นที่รู้จักในชื่ออื่น เช่น diabetic amyotrophy, Bruns Garland syndrome หรือ femoral-sciatic neuropathy. ผู้ป่วยจะมีอาการชาหรือปวดเฉียบพลันบริเวณ ต้นขา ร่วมกับอาการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อ quadriceps/iliopsoas ทำให้เดินไม่สะดวก เมื่อตรวจร่างกาย จะพบว่า patellar reflex ลดลงหรือหายไป โดยอาการดังกล่าวจะคงอยู่เป็นเดือนแล้วค่อยๆ ดีขึ้นได้เอง แต่อาจก่อให้เกิดความพิการหลงเหลืออยู่. โรคนี้เชื่อว่าเกิดจากปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ ทำให้เกิดการอักเสบและอุดตันของหลอดเลือดเล็กๆที่ไปเลี้ยงเส้นประสาทดังกล่าว มีการศึกษาทางพยาธิวิทยาของเส้นประสาทพบว่า มีปฏิกิริยาอักเสบและเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด lymphocyte ล้อมรอบหลอดเลือด และก่อให้เกิดการตายของเส้นประสาทนั้นๆ จึงมีการใช้ยากลุ่มสตีรอยด์ขนาดสูง หรือ intravenous immunoglobulin ในการรักษาผู้ป่วยโรคนี้ และพบว่าได้ผลดี แต่ยังไม่มีการศึกษาขนาดใหญ่ยืนยันในขณะนี้.⁴

นอกจากนั้นแล้วผู้ป่วยเบาหวานเองยังมีโอกาสเสี่ยงต่อโรคทางกายเช่น ไตวาย, พิษจากยา, ทุพโภชนาการและภาวะอื่นๆ ซึ่งก่อให้เกิดโรคเส้นประสาทได้เช่นกัน.

พยาธิกำเนิด
พยาธิกำเนิดได้สรุปในแผนภูมิที่ 1.
ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemia) เป็นสาเหตุหลักที่ก่อให้เกิดความผิดปกติอื่นๆตามมา เนื่อง จากภาวะนี้จะทำให้การทำงานของเซลล์ต่างๆผิดปกติ โดยเฉพาะเซลล์ประสาทในระดับเซลล์ น้ำตาลที่มากเกินไปจะกระตุ้นการสร้างอนุมูลอิสระของออกซิเจน (reactive oxygen species) ทำให้เซลล์ประสาท ไม่สามารถปรับตัวเข้ากับภาวะใหม่นี้ได้ เกิดการสะสมของสารประกอบน้ำตาล (advanced glycation endproducts หรือ AGEs) มีสารประกอบที่ผิดปกติจาก polyol path way เกิดขึ้น และการทำงานของ protein kinase C ผิดปกติ. นอกจากนั้น สารที่จำเป็นต่อการเจริญของเซลล์ประสาทก็ลดลงร่วมกับการไหลเวียนเลือดที่ผิดปกติ ยิ่งเร่งพยาธิกำเนิดให้เร็ว และรุนแรงขึ้น ในที่สุดเซลล์ประสาทและใยประสาทจะเสื่อม และตายลงเรื่อยๆในที่สุด.^5,6

แผนภูมิที่ 1. พยาธิกำเนิด.⁶

การตรวจวินิจฉัยและการตรวจพิเศษ
แนวทางการตรวจวินิจฉัยได้สรุปในแผนภูมิที่ 2.
มีรายงานพบว่าการตรวจระดับน้ำตาลขณะอดอาหาร (fasting blood glucose, FBS) อาจไม่เพียงพอในการวินิจฉัย เพราะผู้ที่มีระดับน้ำตาลสูง แต่ยังไม่เข้าเกณฑ์เบาหวาน (prediabetes) ก็เป็นโรคนี้ได้เช่นกัน.⁷ ดังนั้น ผู้ที่มีอาการปวด ชา การรับความรู้สึกลดลง หรือสงสัยโรคเส้นประสาทขนาดเล็ก (pure small fiber neuropathy) แต่มี FBS ปกติ จึงควรตรวจระดับน้ำตาลหลังอาหาร (2- hour postprandial blood sugar) หรือทํา glucose tolerance test จึงเชื่อว่าการให้การวินิจฉัยที่รวดเร็ว และการควบคุมเบาหวานที่ดีในระยะยาวจึงน่าจะชะลอการดำเนินโรคได้.


แผนภูมิที่ 2. แนวทางการตรวจวินิจฉัย.⁶

ปัจจุบันมีการใช้เทคนิคในการตัดชิ้นเนื้อที่ผิวหนัง (skin biopsy) แล้วย้อมพิเศษ เพื่อตรวจนับปริมาณและลักษณะของปลายประสาทบริเวณนั้น โดยเทียบกับผิวหนังบริเวณอื่นหรือกับคนปกติซึ่งช่วยให้การวินิจฉัยและติดตามอาการเป็นไปได้อย่างแม่นยำยิ่งขึ้น⁸ ร่วมกับการใช้เครื่องมือพิเศษคือ quantitative sensory testing (QST) ซึ่งจะวัดการรับความรู้สึก ให้ออกมาเป็นตัวเลขเพื่อเปรียบเทียบกับค่ามาตรฐานในคนปกติ.

การรักษา
การป้องกัน : สิ่งที่สำคัญที่สุดคือ การควบคุมเบาหวานและภาวะแทรกซ้อนอื่นให้อยู่ในระดับปกติมากที่สุด เพื่อป้องกันการดำเนินโรค และภาวะแทรกซ้อนใหม่ ส่วนการใช้ยากลุ่ม aldose reductase inhibitors หรือ nerve growth factor ไม่พบว่ามีประโยชน์ชัดเจน และยังไม่มีที่ใช้ในทางคลินิก.^9,10

การรักษาตามอาการ : ในกลุ่มโรคเส้นประสาทเฉพาะที่ (focal or multifocal neuropathy) ผู้ป่วยมักจะดีขึ้นหรือหายได้เอง ยกเว้น DLRPN ที่อาจใช้สตีรอยด์ หรือ intravenous immunoglobulin ในช่วงสั้นๆ เพื่อระงับปฏิกิริยาอักเสบและอาการปวดที่เกิดขึ้น. ส่วนการใช้ยาอื่นๆ เพื่อควบคุมอาการปวดจากเส้นประสาทที่ได้ผล เช่น ยากลุ่มยากันชัก (carbamazepine, gabapentin, pregabalin), ยากลุ่ม antidepressant (amitryptyline, nortryptyline, duloxetine).¹¹ ในบางกรณีอาจพิจารณาใช้ยาแก้ปวดกลุ่ม opioid เช่น tramadol หรือ strong opioid ในรายที่ใช้ยาอื่นไม่ได้ผล หรือเป็นยาเสริมในกรณีที่ปวดมากซึ่งควรพิจารณาเป็นรายๆ ไป และระวังผลข้างเคียงด้วย.¹² รายละเอียดและกลไกการออกฤทธิ์ ของยาชนิดต่างๆอยู่ในตารางที่ 1 และแผนภูมิที่ 3 หากผู้ป่วยมีอาการหน้ามืด ความดันเลือดต่ำอาจใช้ fludrocortisone หรือ midodrine ร่วมด้วยเพื่อเพิ่ม ความดันเลือด นอกจากนั้น การป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากการสูญเสียความรู้สึก เช่น แผลเรื้อรังการติดเชื้อ อุบัติเหตุ ฯลฯ ก็มีส่วนสำคัญเช่นกัน.

     


แผนภูมิที่ 3. กลไลของยาที่ใช้บ่อย.

อย่างไรก็ตาม จากการวิเคราะห์ข้อมูลของยาที่ใช้รักษาอาการปวดเส้นประสาทเหตุเบาหวานนี้พบว่า ยาในแต่ละกลุ่มทั้งรุ่นใหม่และรุ่นเก่ามีประสิทธิภาพใกล้เคียงกัน ยากันชักและยาต้านเศร้าเป็นยาที่ใช้บ่อยที่สุด. มีข้อมูลพบว่ายาต้านเศร้ากลุ่ม TCA และยากันชักรุ่นเก่าสามารถบรรเทาปวดในระยะสั้นได้ดีกว่ายากันชักรุ่นใหม่ โดยผลข้างเคียงที่ทําให้ต้องหยุดยาไม่ต่างกันมากนัก แต่ข้อมูลระยะยาวของยาทั้ง 2 กลุ่มนี้ยังมีไม่เพียงพอ. ส่วนยาในกลุ่ม opioid, NMDA-antagonist และ ion channel blocker นั้นมีข้อมูลค่อนข้างน้อย¹³ แพทย์จึงควรใช้พิจารณายาในกลุ่ม TCA ก่อนเป็นอันดับแรกว่ามีข้อห้ามใช้ใน ผู้ป่วยรายนั้นหรือไม่ หากใช้แล้วไม่ได้ผลจึงพิจารณาใช้ยาในกลุ่มอื่นเสริม หรือเปลี่ยนชนิดของยา.

ข้อแนะนำในการใช้ยาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ มีดังนี้
1. ไม่ควรใช้ยาในกลุ่ม NSAIDs หรือ COX-II inhibitor ในการรักษาอาการปวดจากเส้นประสาทเนื่องจากไม่ได้ผลดี และอาจเกิดผลข้างเคียงในผู้ที่มีความเสี่ยงเช่นเลือดออกในทางเดินอาหาร ไตวาย หลอดเลือดหัวใจหรือหลอดเลือดสมองตีบ เป็นต้น.

2. หากใช้ยาในกลุ่ม opioid ควรเลือกใช้ยาในกลุ่ม tramadol ก่อน เพื่อป้องกันการดื้อยาและติดยา ควรระวังผลข้างเคียงที่พบบ่อยเช่นท้องผูก เวียน ศีรษะ คลื่นไส้ ซึ่งอาจใช้ยาอื่นร่วมด้วยเพื่อป้องกันอาการดังกล่าว.

3. หากใช้ยาในกลุ่มยาต้านเศร้าหรือยากันชักควรเริ่มด้วยยาในขนาดต่ำๆและค่อยๆปรับขนาดยา จนถึงขนาดที่ได้ผลหรือเกิดผลข้างเคียงขึ้น ซึ่งอาจต้องใช้เวลาหลายสัปดาห์กว่าจะได้ ประสิทธิภาพของยาเต็มที่.

4. ในบางกรณี อาจจำเป็นต้องใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน ซึ่งควรเลือกยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์ต่างกันเพื่อเสริมฤทธิ์กัน การใช้ยากินร่วมกับยาทา เช่น capsaicin cream จะช่วยให้ประสิทธิภาพในการบรรเทาปวดดีขึ้นได้.

นอกจากนั้น มีข้อมูลเกี่ยวกับแนวทางการรักษาใหม่ๆ เช่น การใช้ alpha-lipoic acid, evening primrose oil, insulin, C-peptide และยาใหม่อื่นๆ ในการรักษาอาการปวดและชะลอการดำเนินโรค. การรักษาโดยการไม่ใช้ยาก็มีข้อมูลมากขึ้นเช่นกัน เช่น การใช้ transcutaneous electrical stimulation, การฝังเข็ม, แผ่นรองเท้าสนามแม่เหล็ก เพื่อบรรเทาปวด, monochromatic near-infrared photoenergy เพื่อบรรเทาอาการปวดและเสริมการไหลเวียนเลือดบริเวณปลายเท้า, polyurethane film เพื่อปกป้องเท้าจากการกระตุ้นให้เกิดอาการปวด เป็นต้น.¹

สรุป
โรคเส้นประสาทจากเบาหวานเป็นภาวะแทรก ซ้อนที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยเบาหวานทั่วไป ซึ่งการ เสื่อมของเส้นประสาทอาจเกิดขึ้นได้ตั้งแต่ระยะก่อนเบาหวาน จนถึงเบาหวานระยะท้าย การควบคุมระดับน้ำตาลอย่างเข้มงวดเป็นสิ่งสำคัญที่สุดในการป้องกันและรักษาโรคนี้. การรักษาในปัจจุบันมักเป็นการ รักษาตามอาการโดยใช้ยาต่างๆเพื่อบรรเทาปวด และป้องกันภาวะแทรกซ้อนอื่นๆตามมา ปัจจุบันมีความก้าวหน้าในด้านความเข้าใจต่อกลไกของโรคมากขึ้น ซึ่งน่าจะเป็นประโยชน์ต่อการรักษาในอนาคต.

เอกสารอ้างอิง
1. Kulkantrakorn K. Diabetic neuropathy : new insights and treatments. Intern Med J Thai 2005;21:286-91.
2. Corbett CF. Practical management of patients with painful diabetic neuropathy. Diabetes Educ 2005,31:523-4, 526-8, 530.
3. Bloomgarden ZT. Diabetic retinopathy and neuropathy. Diabetes Care 2005;28:963-70.
4. Dyck PJ, Windebank AJ. Diabetic and non diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathies: new insights into pathophysiology and treatment. Muscle Nerve 2002;25:477-91
5. Yagihashi S, Yamagishi S, Wada R. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy : correlation with clinical signs and symptoms. Diabetes Res Clin Pract 2007;77 (suppl 1):s184-s9
6. Vinik A, Ullal J, Parson HK, Casellini CM. Diabetic neuropathies : clinical manifestations and current treatment options. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:269-81.
7. Gordon Smith A, Robinson Singleton J. Idiopathic neuropathy, prediabetes and the metabolic syndrome. J Neurol Sci 2006;242:9-14.
8. Lauria G, Lombardi R. Skin biopsy : a new tool for diagnosing peripheral neuropathy. BMJ 334:1159-62.
9. Gabbay KH. Aldose reductase inhibition in the treatment of diabetic neuropathy: Where are we in 2004? Curr Diab Rep 2004;4:405-8.
10. Pittinger G, Vinik A. Nerve growth factor and diabetic neuropathy. Exp Diabesity Res 2003; 4:271-85.
11. Casellini CM, Vinik AI. Clinical manifestations and current treatment options for diabetic neuropathies. Endocr Pract 2007;13:550-66.
12. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff CR, Bennett GS, et al. Advances in neuropathic pain : diagnosis, mechanism and treatment recommendations. Arch Neurol 2003;100:1524-34.
13. Wong MC, Chung JW, Wong TK. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy : systematic review. BMJ 2007; 335:87. Epub 2007 Jun 11.

ก้องเกียรติ กูณฑ์กันทรากร พ.บ.,
รองศาสตราจารย์ คณะแพทยศาสตร์