Didanosine induced myopathy in HIV infected patient

ผู้ป่วยหญิงไทยหม้ายอายุ 35 ปี น้ำหนัก 68 กิโลกรัม ส่วนสูง 163 เซนติเมตร. เมื่อ 9 ปีก่อนได้รับการวินิจฉัยว่าติดเชื้อเอชไอวี ไม่ได้รับการรักษาอย่างจริงจัง จนเมื่อ 2 ปีก่อนได้รับการวินิจฉัยเป็นเอชไอวีร่วมกับวัณโรคปอด ได้รับยาต้านไวรัสร่วมกับยารักษาวัณโรค. ต่อมาตรวจพบว่าเริ่มมี partial resistance ต่อ AZT, ddI, 3TC และ high level resistance ต่อ NVP รวมทั้งพบว่ามีผลข้างเคียงจาก AZT (พบภาวะโลหิตจางและเม็ดเลือดขาวต่ำ) และ d4T (พบผื่นคัน). แพทย์จึงได้ปรับสูตรยาเป็น ddI + 3TC + indinavir/ritonavir ซึ่งได้กินติดต่อกันมาเป็นเวลาประมาณ 1 ปี 2 เดือน.

1 ชั่วโมง ก่อนมาโรงพยาบาล มีอาการร้อนภายใน เหงื่อออก ตัวเย็น ร่วมกับมีอาการคลื่นไส้ เวียนศีรษะ เหนื่อย ปั่นป่วนในท้อง และถ่ายอุจจาระโดยควบคุมไม่ได้ 1 ครั้ง ยืนทรงตัวไม่ได้ ล้มลง ปากเขียว. ญาตินำส่งโรงพยาบาล แพทย์วินิจฉัยมีภาวะช็อก โดยตรวจพบสัญญาณชีพดังนี้

T 36^๐ซ., BP 110/70 มม.ปรอท, P 128 ครั้ง/นาที, R 28 ครั้ง/นาที.
ผล CBC มี hemoconcentration (ฮีโมโกลบิน 20.2 กรัม/ดล., ฮีมาโตคริต 58.7%).

ผลเอนไซม์ตับสูงเล็กน้อย (ALP 107 U/L, AST 68 U/L), BUN 32 มก./ดล. และ Cr 1.6 มก./ดล.
การตรวจอีเล็กโตรไลต์พบ Na 135 มิลลิโมล/ลิตร, K 29 มิลลิโมล/ลิตร, Cl 99 มิลลิโมล/ลิตร, HCO₃^- 21.5 มิลลิโมล/ลิตร, anion gap 14.5 มิลลิโมล/ลิตร.

2 วันแรกที่นอนในโรงพยาบาล ผู้ป่วยมีอาการคลื่นไส้ อาเจียนบ่อย กินอาหารไม่ได้.

12 วันของการนอนโรงพยาบาล มีอาการปวดต้นขาขวามาก ขาซ้ายชา ท้องเสียประมาณ 10 ครั้ง แพทย์สงสัยอาการไม่พึงประสงค์จากยา แจ้งเภสัชกร.

13 วันของการนอนโรงพยาบาล ผู้ป่วยปวดขาทั้ง 2 ข้าง ไม่สามารถลุกเดินได้ ยังคงท้องเสียประมาณ 10 ครั้ง ปัสสาวะเป็นสีส้ม ซึ่งอาจเนื่องมาจาก myoglobinuria หรือนิ่วจาก indinavir ก็ได้. ในกรณีที่เกิดจาก myoglobin ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการแสดงค่า CK ≥ 10 เท่า ของ upper limit (ซึ่งมีนัยสำคัญทางคลินิกแสดงว่ามีการบาดเจ็บกล้ามเนื้อ) และมักจะตรวจไม่พบ hematuria. สำหรับค่าอีเล็กโตรไลต์ส่วนมากระดับ bicarbonate และ anion gap (Na⁺ - [HCO₃^- + Cl ^-]) มักอยู่ในค่าปกติ แต่เอนไซม์ตับจะสูงขึ้นเล็กน้อย.¹ ผลทางห้องปฏิบัติการของผู้ป่วยรายนี้เข้าได้กับภาวะ myoglobinuria.

ในผู้ป่วยรายนี้อาการที่นำให้มาโรงพยาบาล คือ ภาวะช็อก ซึ่งผู้ป่วยกินอาหารได้ตามปกติ ไม่มีบาดแผล. ดังนั้น อาจเนื่องมาจากการใช้ยากลุ่ม NRTI ในระยะเวลานานซึ่งมีความเสี่ยงต่อการเกิด mitochondria toxicity เกิด anaerobic pathway โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากการใช้ยา zalcitabine, didanosine หรือ stavudine. สำหรับผู้ป่วยรายนี้ได้รับยา 2NRTI + PI เป็นเวลา 1 ปี 3 เดือน โดยที่ 2NRTI ที่ได้รับระยะแรกได้แก่ AZT (d4T) + 3TC หลังจากนั้น เปลี่ยนมาใช้ ddI + 3TC. สรุปผู้ป่วยได้รับยาสูตรปัจจุบันได้แก่ ddI + 3TC + PI (IDV/RTV) ประมาณ 1 ปี 2 เดือน.

สำหรับยาในกลุ่ม NRTI เมื่อจัดลำดับความสามารถยับยั้ง gamma-polymerase ซึ่งใช้ในการ สร้าง mitochondria DNA ดังนี้ zalcitabine > didanosine > stavudine > lamivudine ≥ abacavir ≥ tenofovir ≥ emtricitabine.¹ จากการเกิด mitochondria toxicity (mtDNA depletion) มีผลทำให้ oxygen hypoperfusion เซลล์กล้ามเนื้อถูกทำลาย ทำให้เพิ่มการสะสมน้ำในเซลล์กล้ามเนื้อลายที่บาดเจ็บ เกิด hypovolemia (ภาพที่ 1) นอกจากนี้ ร่างกายจะปรับเพื่อให้เลือดไปเลี้ยงหัวใจและสมอง ทำให้ renal perfusion ลดลง จึงมีการปรับตัวให้ afferent ขยาย efferent หดเพื่อให้ GFR ปกติ. กลไกอีกอย่างหนึ่งก็ คือ เกิดการกระตุ้น renin-angiotensin aldosterone ทำให้ร่างกายเก็บ Na เพิ่ม osmolarity สูงขึ้น มีผลกระตุ้น antidiuretic hormone เพื่อทำให้เก็บน้ำได้มากขึ้น เลือดไหลเวียนมากขึ้น urea สูงขึ้น ทำให้ BUN และ Cr สูงขึ้น. กลไกปรับตัวนี้ใช้ได้เพียงระยะหนึ่ง ถ้าปล่อยนานขึ้น จะเกิด ischemic tubular necrosis ไตเสียหน้าที่ขับของเสีย เสียสมดุลน้ำ เกลือแร่ กรด-ด่าง เกิดภาวะไตวายเฉียบพลัน.

ภาพที่ 1. การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นจากการใช้ยากลุ่ม NRTI.





ในผู้ป่วยรายนี้พบมีค่า Cr และ BUN สูงขึ้นและการประเมิน ADR probablity score ของ ddI ทำให้เกิด myopathy= +5 (probable).

อาการแสดงที่มักพบในผู้ป่วย
♦ Fatigue, weakness
♦ Dehydration
♦ Gastrointestinal (nausea, vomiting, diarrhoea, anorexia, abdominal pain, hepa tomegally)
♦ Tachypnoea, dyspnoea

14 วันของการนอนโรงพยาบาล ผู้ป่วยได้รับการส่งตรวจ CTA lower extremities และหยุดยา didanosine. ผล CTA lower extremities ไม่พบ vascular occlusion.

17 วันของการนอนโรงพยาบาล CK = 4,248 U/L, ตรวจปัสสาวะไม่พบ hematuria และ Cr ในเลือด 1.0 มก./ดล.

18 วันของการนอนโรงพยาบาล ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้น ได้รับอนุญาตจากแพทย์ให้กลับบ้านได้. ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ CK = 436 U/L, ALP 136 U/L, AST 55 U/L และ ALT 58 U/L. แพทย์และเภสัชกรอธิบายสาเหตุและการแก้ไขอาการที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วย นัดติดตามผู้ป่วย 2 สัปดาห์.

2 สัปดาห์ หลังจากออกจากโรงพยาบาล มา พบแพทย์ตามนัด มีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ ดังนี้ BUN 17 มก./ดล., Cr 0.9 มก./ดล., AST 25 U/L และผล CBC อยู่ในเกณฑ์ปกติ.
แพทย์สั่งจ่ายยา AZT, 3TC, indinavir และ ritonavir.

กิตติกรรมประกาศ
ขอขอบพระคุณ นายแพทย์ธนพัฒน์ พวงเพชร อายุรแพทย์ ที่กรุณาตรวจทานต้นฉบับ และผู้ป่วยที่ได้อนุญาตและส่งเสริมการนำเสนอบทความนี้.

HRZE = Isoniazid Rifampicin Pyrazinamide Ethambutol
S = Streptomycin
CTA = Computed tomography Angiography

เอกสารอ้างอิง
1. Walker UA, McComsey GA. Mitochondrial Toxicity of Nucleoside Analogs, in HIV Medicine. In : Kamps BS, ed. Paris : Flying publisher, 2006:317-26.

ปราณี ลัคนาจันทโชติ ภ.บ., ภ.ม.
โรงพยาบาลสมุทรสาคร จังหวัดสมุทรสาคร