กาฬโรค โรคเก่าอุบัติใหม่

กาฬโรคเป็นโรคที่รู้จักกันมาแต่โบราณกว่า 2000 ปี มีการบันทึกไว้ว่ามีการระบาด ครั้งใหญ่ในโลกหลายครั้ง การระบาดใหญ่ที่มีผู้คนเสียชีวิตจำนวนมากเกิดขึ้นในยุโรปในปี พ.ศ. 1890-1894 โดยมีการเรียกว่า Black Death ทำให้มีผู้เสียชีวิตประมาณ 17-28 ล้านคน คิดเป็นประมาณหนึ่งในสี่ของประชากรในยุโรปที่เสียชีวิต หลังจากนั้นก็มีการระบาดในประเทศจีนและฮ่องกงในช่วงปี พ.ศ. 2403-2433 ในปี พ.ศ. 2437 Alexandre Emile Jean Yersin แพทย์ชาวฝรั่งเศสเป็นผู้พบเชื้อก่อโรค และได้ตั้งชื่อเชื้อเพื่อเป็นเกียรติแก่ผู้ค้นพบว่า " Yersinia" หลังจากนั้นได้มีการระบาดอีกหลายครั้งในทวีปอเมริกา แอฟริกาและเอเชีย¹   หลังจากนั้นในช่วงสงครามเย็นได้มีการนำเชื้อนี้มาผลิตเป็นอาวุธชีวภาพ ซึ่งมีความอันตรายสูง และจำเป็นจะต้องมีการเตรียมพร้อมทางด้านสาธารณสุข² การเรียกชื่อกาฬโรค, ไข้ดำ หรือการตายสีดำ (black death) เพราะโรคดังกล่าวเป็นการติดเชื้อแกรมลบ เมื่อมีการติดเชื้อรุนแรงในกระแสเลือดจะทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดทำให้มีการตายของเนื้อเยื่อทำให้มีสีดำ.

กาฬโรคเกิดจากเชื้อแบคทีเรีย Yersinia pestis ซึ่งอยู่ใน genus Yersinia เป็นโรคติดเชื้อที่รุนแรงมีการระบาดมาตั้งแต่สมัยก่อนคริสตกาล ทำให้มีผู้ป่วยล้มตายเป็นจำนวน มากนอกจากนี้ genus Yersinia ยังพบเชื้อที่ก่อโรคในคนชนิดอื่นอีกได้แก่ Yersinia   enterocolitica และ Yersinia pseudotuberculosis มักจะทำให้เกิดการติดเชื้อในลำไส้ ทำให้เกิดลำไส้อักเสบ (enteritis) รวมไปถึงภาวะต่อมน้ำเหลือง ในช่องท้องอักเสบ (mesenteric lymphadenitis) โดยที่บางครั้งทำให้มีอาการคล้ายไส้ติ่งอักเสบได้.

เชื้อ Yersinia pestis เป็นแบคทีเรีย แกรมลบ รูปแท่งมีการติดสีเข้มที่ปลายเชื้อทั้ง 2 ข้างจัดอยู่ในตระกูล Enterobacteriaceae โดยมี 3 biovars ได้แก่ Antiqua, Medievalis และ Orientalis การตั้งชื่อสัมพันธ์กับการระบาดและการกระจายตัวในพื้นที่.

ในช่วงปี พ.ศ. 2513-2541 ได้มีการรายงานการระบาดของกาฬโรคในหลายประเทศ (ภาพที่ 1)³ การระบาดของโรคเกิดขึ้นในประเทศโลกที่สาม ในช่วงปี พ.ศ. 2530-2544 มีการรายงานผู้ป่วย 36,876 รายใน 25 ประเทศ โดยมีผู้เสียชีวิต 2,847 ราย คิดเป็นอัตราการเสียชีวิตถึงร้อยละ 8 ของผู้ป่วย⁴ ในปี พ.ศ. 2549 มีการระบาดของกาฬโรคปอดและต่อมน้ำเหลือง ที่ประเทศอูกันดา มีผู้ป่วย 127 ราย เสียชีวิต 28 ราย (คิดเป็นอัตราการเสียชีวิตร้อยละ 22) ทำให้มีการตื่นตัวมากขึ้นถึงโรคอุบัติซ้ำนี้⁵  

การระบาดครั้งล่าสุดของกาฬโรคปอดเกิดขึ้นที่เมืองจื่อเคอทัน (Ziketan) มณฑลชิงไห่ (Qinghai) ทางภาคตะวันตกเฉียงเหนือของประเทศจีน ทำให้มี ผู้เสียชีวิต 3 ราย ผู้ป่วย 9 รายในผู้ป่วยกลุ่มนี้มีผู้ป่วย อาการหนัก 1 ราย (ณ วันที่ 6 สิงหาคม พ.ศ. 2552) และมีการกักกันคนในท้องที่ที่มีการระบาดของโรค ไม่ให้มีการเคลื่อนย้ายกว่า 10,000 คน. ผู้ป่วยที่เสียชีวิตรายแรกเป็นผู้ป่วยชาย อายุ 32 ปี อาชีพเลี้ยงสัตว์ โดยการติดเชื้อของผู้ป่วยรายแรกนี้ได้สันนิษฐานว่าอาจติดจากสุนัขของผู้ป่วย โดยสุนัขของผู้ป่วยตายหลังจากกินตัวมาเมิต (Marmot) (ภาพที่ 2) ที่เป็นพาหะกาฬโรค โดยสุนัขน่าจะเสียชีวิตจากกาฬโรคและผู้ป่วยรายนี้ได้ทำการฝังสุนัขที่ติดเชื้อโดยปราศจากการป้องกัน จึงคาดว่าน่าจะมีการติดเชื้อจากการถูกหมัดกัดขณะดูแลและฝังสุนัขที่ติดเชื้อ. ผู้ป่วยรายแรกนี้เสียชีวิตในอีก 3 วันต่อมาหลังจากติดเชื้อ⁶ อย่างไรก็ตาม สุนัขเป็นสัตว์ที่ติดเชื้อได้ยากกว่าสัตว์ตระกูลแมว (Feline)⁹

การติดต่อของเชื้อกาฬโรค (ภาพที่ 3) มักติดต่อ กันในสัตว์ที่นำเชื้อได้ เช่น สัตว์ตระกูลหนู แมว ผ่านทางพาหะคือ หมัด (Xenopsylla cheopis) และการกินสัตว์ที่ติดเชื้อ. ส่วนการติดต่อมาสู่คนเกิดขึ้นได้ 3 ทาง ได้แก่ การถูกหมัดที่มีเชื้อกัด การสัมผัสเนื้อเยื่อ ของสัตว์ที่ติดเชื้อ และการสูดดมสัมผัสสารคัดหลั่งจาก ทางเดินหายใจของสัตว์ที่ติดเชื้อ หลังจากนั้นจึงเกิดการติดเชื้อจากคนสู่คนโดยการสูดดมหรือสัมผัสละอองที่มีสารคัดหลั่งจากระบบทางเดินหายใจของผู้ติดเชื้อ.7 การติดเชื้อเข้าสู่ทางเดินหายใจดังกล่าวจึงจัดอยู่ในประเภท droplet infection กาฬโรคปอดมีอำนาจในการกระจายโรคจากคนสู่คน (R0, Reproductive number) มีค่า 1.3 กล่าวคือผู้ป่วยกาฬโรคปอด 1 คนสามารถกระจายไปยังผู้อื่นได้ประมาณ 1.3 คน.¹⁰
 

อาการแสดงของกาฬโรค
โดยทั่วไปกาฬโรคมีระยะฟักตัว 2-6 วัน แต่สำหรับกาฬโรคปอดจะมีระยะฟักตัวประมาณ 2 วัน¹¹ อาการและอาการแสดงมีหลากหลายดังนี้

กาฬโรคต่อมน้ำเหลือง (bubonic plague) 
 เป็นภาวะที่พบบ่อยที่สุด เกิดขึ้นหลังจากติดเชื้อ 2-7 วัน เชื้อจะแบ่งตัวบริเวณต่อมน้ำเหลืองใกล้เคียงกับบริเวณที่มีการติดเชื้อ ทำให้มีอาการอ่อนเพลีย ไข้สูงหนาวสั่น ปวดศีรษะ ปวดบริเวณต่อมน้ำเหลือง ร่วมกับมีต่อมน้ำเหลืองอักเสบอย่างรวดเร็ว. ในบางรายมีอาการปวดมากจนขยับตัวในบริเวณนั้นไม่ได้ ต่อมน้ำเหลืองที่อักเสบจะโตขึ้นมีขนาด 1-10 ซม. บวม ตึง แดง ร้อน ผิวหนังบริเวณตำแหน่งที่เป็นทางเข้าของเชื้อมักจะมีร่องรอยเป็น ตุ่มนูนแดงเล็กๆ, ตุ่มน้ำใส ซึ่งเกิดเป็นภาวะผิวหนังอักเสบหรือเป็นหนองได้ในภายหลัง ในรายที่ไม่ได้รับการรักษาทำให้มีการแพร่กระจายของเชื้อทางกระแสเลือดและเสียชีวิตได้ในเวลาอันรวดเร็ว.

กาฬโรคในกระแสเลือด (septicemic plague) 
 เป็นภาวะที่รุนแรงมากขึ้น มีการแพร่กระจายของเชื้อในกระแสเลือดอย่างรวดเร็ว โดยอาจไม่พบลักษณะต่อมน้ำเหลืองอักเสบที่ชัดเจน แต่มีอาการรุนแรง ทำให้เกิดภาวะช็อกและมีการแข็งตัวของเลือดในหลอดเลือดทั่วร่างกาย (disseminated intravascular coagulation) ทำให้เกิดภาวะเลือดออกและมีลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด ทำให้เนื้อเยื้อบริเวณ ส่วนปลายของร่างกายที่ขาดเลือดมีสีดำคล้ำ (gangrene) จึงเป็นที่มาของคำว่า Black DeathŽ ซึ่ง ใช้เรียกการระบาดของโรคในยุคกลาง ในปี พ.ศ. 2523-2527 มีรายงานการติดเชื้อกาฬโรคในรัฐนิวเม็กซิโก สหรัฐอเมริกา พบผู้ป่วยที่มีกาฬโรคในกระแสเลือดถึงร้อยละ 25 ของผู้ป่วยกาฬโรคทั้งหมด และมีอัตราการเสียชีวิตถึงร้อยละ 33.⁸

กาฬโรคปอด (pneumonic plague) 
 เป็นภาวะที่มีปอดอักเสบรุนแรงจากการ ติดเชื้อ ซึ่งเกิดได้ทั้งจากการแพร่กระจายมาทางกระแสเลือด และติดเชื้อที่ปอดโดยตรงทางลมหายใจ จากฝอยละอองสารคัดหลั่งของผู้ที่ติดเชื้อ เคยมีรายงาน การติดเชื้อจากแมวสู่คน.⁹ ผู้ป่วยจะมีอาการไข้ ไอ  มีเสมหะ ไอเป็นเลือด หอบอย่างรวดเร็ว ร่วมกับมีภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด อัตราการเสียชีวิตสูงถึงร้อยละ 50 และมักจะตรวจพบเชื้อในเสมหะ. ผู้ป่วยต้องถูกกักกันโรคด้วยวิธี respiratory droplet precautions เพื่อป้องกันการระบาดของโรคเพราะสามารถ ติดต่อจากคนสู่คนได้.

นอกจากนี้ยังมีการติดเชื้อที่ตำแหน่งอื่นๆ ซึ่งพบได้ไม่บ่อย ได้แก่ ติดเชื้อในเยื่อหุ้มสมอง (plague meningitis) ผู้ป่วยมักมีอาการไข้ ปวดศีรษะ คอแข็ง สับสน ลักษณะอาการแยกได้ยากจากเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อแบคทีเรียอื่นๆ โดยมีรายงานตรวจพบ endotoxin ของเชื้อจากน้ำไขสันหลังด้วยวิธี limulus test12 ในบางรายมีอาจมีการติดเชื้อบริเวณลำคอทำให้คออักเสบเจ็บคอ ร่วมกับมีต่อมน้ำเหลืองบริเวณคอโต หรืออาจตรวจพบเชื้อโดยไม่มีอาการ (asymtomatic) ก็ได้.
 

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการมีลักษณะเหมือน การติดเชื้อแบคทีเรียที่รุนแรงทั่วไป ได้แก่ การตรวจเม็ดเลือดผู้ติดเชื้อมักพบเม็ดเลือดขาวเพิ่มขึ้นในโดยมีเม็ดเลือดขาวชนิด polymorphonuclear cell เป็นส่วนใหญ่โดยมี toxic granule และ vacuolations อาจมีภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากการแข็งตัวของเลือดในเลือดทั่วร่างกาย (disseminated intravascular coagulation) มักพบความผิดปกติของการทำงานตับ มีเอนไซม์ตับและค่าบิริรูบินที่สูงขึ้น ในรายที่เป็นรุนแรงจะตรวจพบการทำงานของไตที่ลดลง และเกิดภาวะไตวาย.
 

การวินิจฉัย
ในผู้ป่วยที่มีอาการที่เข้าได้กับกาฬโรคและมีประวัติสัมผัสในบริเวณที่มีการระบาด (โดยผู้ป่วยส่วนมากจะมีประวัติสัมผัสโรคที่ชัดเจน) การตรวจย้อมเชื้อและเพาะเชื้อจากตำแหน่งสงสัยว่ามีการติดเชื้อ ได้แก่ เลือด ต่อมน้ำเหลือง ผิวหนังและน้ำไขสันหลัง ใน media เช่น brain-heart infusion [BHI]          broth, sheep blood agar, chocolate agar, หรือ  MacConkey agar การตรวจทางภูมิคุ้มกันวิทยาอาจมีส่วนช่วยในการวินิจฉัยในรายที่ผลเพาะเชื้อเป็นลบ โดยดูจากการเพิ่มขึ้น 4 เท่าของปริมาณภูมิคุ้มกัน ที่เพิ่มขึ้นหลังจากติดเชื้อ 1-2 สัปดาห์ หรือผลตรวจระดับภูมิคุ้มกันที่สัดส่วนมากกว่า 1 : 128⁷

การรักษา
ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2491 ยาปฏิชีวนะหลักในการรักษากาฬโรคคือ ยา streptomycin โดยให้ในขนาด 30 มก./กก./วัน แบ่งฉีดเข้าทางกล้ามเนื้อวันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วัน โดยทั่วไปมีการตอบสนองต่อยาดี ไข้มักจะลงใน 3 วัน.¹³ ในระยะหลังได้เริ่มมีการใช้ยา gentamicin  แทน streptomycin มากขึ้นเนื่องจากมีผลข้างเคียงต่ำกว่าและการให้ยาเข้าทางหลอดเลือดทำให้ยาได้ระดับที่ต้องการรวดเร็วและแน่นอนมากกว่า และการบริหารยาเพียงวันละครั้งทำให้สะดวกมากกว่า. นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่ายา gentamicin มีประสิทธิภาพ  ไม่ด้อยไปกว่า streptomycin ด้วยเหตุนี้จึงทำให้ยา gentamycin เป็นยาหลักในการรักษากาฬโรค¹⁴ ใน รายที่มีข้อห้ามของยาในกลุ่ม aminoglycoside ยา ทางเลือกที่ใช้ได้แก่ยาในกลุ่ม tetracycline โดยใช้ doxycycline เป็นยาหลักสามารถให้ได้ทั้งในรูปยาฉีดและรับประทาน. การให้ยาควรที่จะให้ยาในปริมาณ ที่สูงในวันแรกเพื่อให้ยาได้ระดับอย่างรวดเร็ว
(doxycycline 200 มก. ทุก 12 ชั่วโมง) หลังจากนั้นจึงให้ยาในระดับปกติ¹⁵ นอกจากนี้การติดเชื้อในตำแหน่งที่ระดับยาเข้าถึงได้น้อย เช่น การติดเชื้อในสมอง ควรพิจารณาให้ยาในกลุ่ม chloramphenicol ร่วมด้วย.

ยา trimethoprim-sulfamethoxazole มีหลักฐานว่ารักษากาฬโรคต่อมน้ำเหลืองได้ แต่มีการตอบสนองที่ค่อนข้างช้า จึงยังไม่แนะนำให้ใช้เป็นยาตัวแรก.

ยาในกลุ่ม fluoroquinolones ยังไม่มีหลักฐานถึงประสิทธิภาพการรักษาในมนุษย์. 

ยากลุ่มอื่นๆ เช่น penicillins, cephalospo-rins และ macrolides มีความไวต่อเชื้อและผลการรักษาที่ไม่ดี ไม่ควรใช้ในการรักษา7 นอกจากการให้ยาปฏิชีวนะแล้วการดูแลรักษาทั่วไป มีความสำคัญไม่ยิ่งหย่อนไปกว่ากัน การให้สารน้ำอย่างเพียงพอ การดูแลผู้ป่วยในภาวะที่มีการติดเชื้อในกระแสเลือด ภาวะ DIC และภาวะช็อก ล้วนมีความสำคัญในการทำให้อัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยเพิ่มขึ้น.¹⁶ 

การป้องกันและการควบคุมโรค
กาฬโรคถือเป็นโรคระบาดร้ายแรงที่ทุกประเทศและองค์การอนามัยโลกให้ความสำคัญในการป้องกันและควบคุมไม่ไห้เกิดการระบาดใหญ่ การเฝ้าระวังและป้องกันการแพร่กระจายโรคมีความสำคัญ โดยเฝ้าระวังและมาตรการป้องกันแบบ respiratory droplet precautions โดยการใส่ถุงมือ เสื้อคลุม หน้ากาก และแว่นตาป้องกัน เวลาสัมผัสผู้ป่วย สิ่งส่งตรวจ      ในห้องปฏิบัติการควรส่งในระบบชีวนิรภัยระดับ 2 (BSL-2 precautions) และสิ่งส่งตรวจเพาะเชื้อควรทำในตู้ชีวนิรภัยภายในห้องปฏิบัติการชีวนิรภัยระดับ 3 (BSL-3).

การป้องกันด้วยวัคซีน
วัคซีนกาฬโรคทำจากเชื้อตาย เคยใช้ในสมัยสงครามเวียดนาม เนื่องจากวัคซีนไม่สามารถป้องกันการติดเชื้อทางการหายใจได้และต้องฉีดหลายเข็ม ร่วมกับในปัจจุบันสุขอนามัยและการสาธารณสุขดีขึ้นทำให้การระบาดของโรคลดลง และมีการให้ยา post exposure prophylaxis ด้วยเหตุผลดังกล่าวทำให้ไม่มีการใช้วัคซีนในปัจจุบัน¹⁷ ปัจจุบันยังได้มีการ  พัฒนาวัคซีนโดยหวังผลเพื่อป้องกันหากมีการใช้เชื้อกาฬโรคเป็นอาวุธชีวภาพ.¹⁸

การป้องกันหลังการสัมผัสเชื้อ (post exposure prophylaxis)
การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันควรให้ภายใน 7 วันหลังสัมผัสโรคในกลุ่มที่มีความเสี่ยงได้แก่ ผู้สัมผัสใกล้ชิด คนในครอบครัว บุคลากรทางการแพทย์ เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการที่สัมผัสเชื้อ โดยไม่ได้มีมาตรการ ป้องกันเพียงพอ. ปัจจุบัน ยาป้องกันอันดับแรก ได้แก่ ยา doxycycline ในขนาด 100 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วัน. ยาอื่นที่เป็นทางเลือก ได้แก่ ยา ciprofloxacin ในขนาด 500 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วัน.⁷

ในปัจจุบันโลกได้มีการเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา โรคติดเชื้อต่างๆ ก็ได้มีการเปลี่ยนแปลงตามกาลเวลาทั้งโรคติดเชื้อที่มีการอุบัติใหม่ และมีการอุบัติซ้ำดั่งเช่นกาฬโรค อาจเกิดขึ้นและสร้างภัยพิบัติต่อมวลมนุษย์ได้. กาฬโรคเป็นโรคเก่าที่มีมาช้านาน มีการระบาดเป็นระยะมาตลอด สร้างความเสียหายแก่ชีวิตมนุษย์เป็นอันมาก ปัจจุบัน การสาธารณสุขในแต่ละประเทศดีขึ้นตามลำดับ ทำให้การระบาดของกาฬโรคลดลง การดูแลรักษาผู้ป่วยมีประสิทธิภาพมากขึ้นทำให้สามารถควบคุม ป้องกัน และรักษาผู้ป่วยได้ดีขึ้น อัตราการเสียชีวิตลดลงตามลำดับ หวังเป็นอย่างยิ่งว่าอุบัติการณ์โรคนี้จะลดลงและไม่พบการติดเชื้อในคนอีกในอนาคต.

กิตติกรรมประกาศ
ผู้เขียนขอขอบคุณกลุ่มเครือข่ายวิจัยโรคอุบัติใหม่ สำนักงานคณะกรรมการการอุดมศึกษา ศูนย์เชี่ยวชาญ เฉพาะทางด้านไวรัสวิทยาคลินิค คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ และภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น ที่ได้สนับสนุนการพัฒนานักวิจัยรุ่นใหม่.
 

เอกสารอ้างอิง
1. Perry RD, Fetherston JD. Yersinia pestis-Etiologic agent of plague. Clin Microbiol Rev 1997; 10:35-66.

2. Centers for Disease Control and Prevention.  Biological and chemical terrorism : Strategic plan for preparedness and response. Recommendations of the CDC Strategic Planning Workgroup. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49(RR-4):1-14.

3. Center of disease control. CDC Plague Home Page [cited 2009 Aug 9]. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/index.htm<

4. World Health Organization. Human plague in 2000 and 2001. Wkly Epidemiol Rec 2003; 78:130-5.

5. Bubonic and pneumonic plague - Uganda, 2006. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58:778-81.

6. Agence France-Presse.Plague, pneumonic- China (04) : ProMed.2009 Aug 06. Available from http://www.promedmail.org<, archive no. 20090806.2778.

7. Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases 6th edition

8. Hull HF, Montes JM, Mann JM. Septicemic plague in New Mexico. J Infect Dis 1987; 155:113-8.

9. Gage KL, Dennis DT, Orloski KA, et al. Cases of cat-associated plague in the western U.S., 1977-1998. Clin Infect Dis. 2000; 30:893-900.

10. Gani R, Leach S. Epidemiologic determinants for modeling pneumonic plague outbreaks. Emerg Infect Dis 2004; 10:608-14.

11. Center of disease control. Plague Fact Sheet 2005 [cited 2009 Aug 9]. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/resources/plagueFactSheet.pdf< 

12. Butler T, Levin J, Nguyen NL, et al. Yersinia pestis infection in Vietnam. II. Quantitative blood cultures and detection of endotoxin in the cerebrospinal fluid of patients with meningitis. J Infect Dis 1976; 133:493-9.

13. Butler T. Yersinia infections: Centennial of the discovery of the plague bacillus. Clin Infect Dis 1994; 19:655-63.

14. Boulanger L, Ettestad P, Fogarty J, et al. Gentamicin and tetracyclines for the treatment  of human plague : A review of 75 cases in New Mexico from 1985-1999. Clin Infect Dis 2004; 38:663-9.

15. Cunha BA. Doxycycline for community- acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2003; 37:870.

16. Wheeler AP, Gordon RB. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 1999; 340:  207-14.

17. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of plague. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1996; 45(RR-14):1-15.

18. Titball RW, Williamson ED. Second and third generation plague vaccines. Adv Exp Med  Biol 2003; 529:397-406.
  

กิตติยศ ภู่วรวรรณ พ.บ., ณัฏยา มังคลาภิวัฒน์ พ.บ.
แพทย์ใช้ทุนปีที่ 4 ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น,
ยง ภู่วรวรรณ พ.บ., ศาสตราจารย์
ศูนย์เชี่ยวชาญเฉพาะทางด้านไวรัสวิทยาคลินิค คณะแพทยศาสตร์  จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย