The Retinoids (ตอนที่ 2)

ประโยชน์ทางคลินิก (ตารางที่ 1)

Psoriasis
Retinoids ที่จัดเป็นทางเลือกแรกในการรักษา psoriasis ชนิดที่นำมาใช้ได้แก่ etretinate และ acitretin. Acitretin มีประสิทธิภาพเท่ากับ etretinate และสามารถนำมาใช้แทนกันได้โดยพบว่าผลข้างเคียงของยาทั้ง 2 ขนานเหมือนกัน ทั้งในแง่ลักษณะและอุบัติการณ์. Psoriasis ที่รักษาด้วย etretinate และ acitretin แล้วได้ผลดีที่สุดคือ palmoplantar หรือ  generalized (von Zumbusch) type pustular psoriasis ยา 2 ขนานนี้จึงถือเป็นทางเลือกหลัก.^31,32

นอกจากนั้นในกรณี pustular psoriasis ที่พยาธิสภาพเป็นชนิดเฉพาะที่และ erythrodermic psoriasis ชนิดกระจายทั่วไปจะหายได้เร็วเมื่อรักษาด้วย etretinate หรือ acitretin โดดๆ.^31-33 มักไม่พบผลสะท้อนกลับหลังหยุดให้ acitretin หรือ etretinate34 และถึงจะมีผลสะท้อนกลับเมื่อให้ยาใหม่ยาก็ยังให้ผลดี.³⁴

Psoriasis ชนิดที่พบบ่อยที่สุดคือ plaquetype psoriasis นั้น จะตอบสนองต่อยาทั้ง 2 ขนานนี้แตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล. ที่ได้ผลขนาดผื่นหายหมดประมาณร้อยละ 30 ของผู้ที่ได้รับการรักษา ส่วนอีกร้อยละ 50 จัดว่ามีอาการดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ.^35,36 การลดลงของบริเวณที่เป็น psoriasis (psoriasis  area) และ severity index (PASI) score จะเกิดประมาณร้อยละ 60-70 ขึ้นอยู่กับขนาดยาที่ให้¹⁵  และประมาณร้อยละ 20 ของผู้ที่ได้รับยาจัดว่าการรักษาล้มเหลว.^15,36

สาเหตุที่ต้องหยุดให้ยากลางคันนั้น ส่วนหนึ่งมาจากในช่วงแรกผื่นจะแดงขึ้นมาก และอีกสาเหตุคือ  ขนาดของรอยโรคที่ขยายขึ้น ซึ่งอาจเกิดภายใน 2-3 วัน. หลังจากเริ่มการรักษาด้วยยาขนาด 0.5 มก./กก./วัน (30-70 มก./วัน) พบว่าการให้ etretinate หรือ acitretin ขนาดต่ำในช่วงแรก (10 มก./วัน) แล้วค่อยๆ เพิ่มขนาด อาจช่วยลดอาการเลวลงในช่วงแรกนี้ได้.¹⁷ จากการทดลองเพื่อหาขนาดยาที่เหมาะสมพบว่าการให้  acitretin โดดๆ ในขนาด 25 และ 50 มก./วัน³⁷ และ 50 และ 75 มก./วัน ³⁸ มีผลการรักษาดีกว่าการให้ยาหลอก แต่ประสิทธิภาพของการให้ยาในขนาดต่ำ  10 มก./วัน จะไม่แตกต่างจากการได้ยาหลอก.¹⁷

การรักษาโดยหวังผลให้รอยโรคหายหมด มักต้องมีการรักษาวิธีอื่นร่วมด้วย เช่น retinoids ร่วมกับ  topical glucocorticoids, topical vitamin D deri-vatives, dithranol (anthralin), หรือ photochemotherapy (psoralen ร่วมกับ ultraviolet A, หรือ PUVA).

การรักษาร่วมกับแสงเหนือม่วง (ultraviolet)
ได้มีการพัฒนาการรักษา psoriasis ชนิดเป็นปื้น (plaque) ปกคลุมทั่วร่างกาย ด้วยการใช้ PUVA photochemotherapy ร่วมกับ retinoids  คือ etretinate หรือ acitretin (Re-PUVA therapy) โดยให้ retinoid ล่วงหน้าไปก่อน 14 วัน ก่อนที่จะเริ่มให้ PUVA พบว่า ผลของ etretinate และ PUVA   เสริมฤทธิ์กันในลักษณะผลรวม³⁹

ข้อดีของ Re-PUVA therapy คือมีการเร่งการตอบสนองของรอยโรคจนจางหายไปได้หมด.  ผลเช่นนี้ไม่เกิดในกรณีการใช้ retinoid หรือ PUVA อย่างเดียว นอกจากนั้นจำนวน ultraviolet exposure ที่ทำให้เกิด remission ก็จะต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ใน Re-PUVA ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของการชักนำ ให้เกิดมะเร็งผิวหนังจาก PUVA ซึ่งแปรตามความเข้มของ UVA. นอกจากนั้นก็มีการใช้ oral retinoids ร่วมกับ bath PUVA (psoralen bath plus PUVA) ช่วยให้สามารถลดความเข้มของ UVA.  ท้ายที่สุดยังพบว่าการให้ etretinate หรือ acitretin ร่วมกับ UVB phototherapy ในผู้ป่วย psoriasis จะได้ผลดีกว่าในผู้ป่วยที่ได้ retinoid หรือ UVB phototherapy ขนานเดียว.^40,42,43

 
การรักษาผู้ติดเชื้อเอชไอวี
อุบัติการณ์ของโรค psoriasis ในผู้ติดเชื้อเอชไอวี ไม่ได้แตกต่างจากคนทั่วไป. อย่างไรก็ดี psoriasis ในผู้ติดเชื้อเอชไอวี มักจะมีอาการรุนแรงและ ให้การรักษายากกว่าการใช้แค่ยาทามักรักษาอาการของโรคไม่ได้. นอกจากนั้นการใช้วิธีการรักษาที่อาจมีฤทธิ์กดภูมิต้านทานสำหรับ psoriasis ซึ่งรวมถึง  phototherapy, การใช้ glucocorticoids, methotrexate และ cyclosporine ก็เป็นสิ่งต้องห้าม. ผู้ป่วย psoriasis 11 คน ที่มีการติดเชื้อเอชไอวี ได้รับการทดลอง รักษาเป็นเวลา 20 สัปดาห์, 6 ใน 11 คน (ร้อยละ 54) จะได้ผลดีถึงดีเยี่ยมเมื่อได้ acitretin โดดๆ. รอยโรคทั้งที่ผิวหนังและข้อในผู้ป่วยส่วนใหญ่จะตอบสนองต่อ acitretin โดยมีผลที่พอเหมาะที่ขนาดยา 75 มก./วัน ผลแทรกซ้อนมีปานกลางและผู้ป่วยมักทนได้ที่ขนาด ยา 75 มก./วัน พบว่า acitretin ไม่มีคุณสมบัติกด ภูมิต้านทาน. กลไกการออกฤทธิ์ใน psoriasis ยังไม่ทราบแน่ชัด ไม่ว่าจะอยู่ในเอชไอวีขั้นใด.⁴⁴

Isotretinoin
Isotretinoin ได้ผลต่อ psoriasis น้อยกว่า acitretin หรือ etretinate แม้ว่าประสิทธิภาพอาจ เพิ่มขึ้นเมื่อได้ร่วมกับ PUVA.²² อย่างไรก็ตาม แพทย์ ผิวหนังบางคนก็ให้ isotretinoin เพื่อรักษาผู้หญิงที่ เป็น psoriasis ที่จำเป็นจะต้องได้รับ systemic retinoids เพื่อหลีกเลี่ยงการคุมกำเนิดเป็นเวลานานถ้า ใช้ยา acitretin.
 

สิว 
Retinoid ที่ใช้เป็นอันดับแรกในการรักษาสิวคือ isotretinoin การนำเอา isotretinoin มารักษาโรคสิว จัดเป็นก้าวสำคัญในประวัติศาสตร์ของการรักษาโรคผิวหนัง ถือว่ายาขนานนี้จะเป็นยาขนานเดียวที่รักษาสิวได้หายขาด เพราะออกฤทธิ์ในทุกพยาธิกำเนิดของโรคสิว ได้แก่ การสร้างไขมัน (sebum production), comedogenesis และ colonization ของเชื้อ Propionibacterium acnes.⁴⁵ 

ในบรรดา retinoids จากธรรมชาติหรือที่สังเคราะห์ที่ใช้ในมนุษย์ พบว่า isotretinoin กดการหลั่ง sebum และทำให้อาการของโรคสิวดีขึ้น. “ sebo-specificity “ ของ oral isotretinoin ไม่อาจอธิบาย ได้ด้วยลักษณะของชีววิทยาโมเลกุลของ retinoid nuclear receptors เพราะไม่มี special affinity ต่อ  retinoid nuclear receptor ทุกชนิดเท่าที่มีการค้นพบ. ฤทธิ์ต้านสิวของ isotretinoin ส่วนใหญ่จะสัมพันธ์กับการที่ยับยั้งการผลิต sebum โดยยับยั้ง  differentiation และการแบ่งตัวของเซลล์ในต่อม sebaceous ทำให้มีขนาดเล็กลง และ dihydrotestosterone ในผิวหนังลดลง และลดการทำงานของ androgen receptors ของผิวหนัง. กลไกอื่นได้แก่ฤทธิ์ลดการอุดตันรูขุมขน, ฤทธิ์ต้านแบคทีเรีย และฤทธิ์ลดการอักเสบ.

ในช่วงต้นของปี พ.ศ. 2523 การใช้ isotretinoin จำกัดในผู้ป่วยโรคสิวหัวช้างอย่างรุนแรง (severe nodulocystic acne) เมื่อมีประสบการณ์ในการใช้ยามากขึ้น จึงนำยามาใช้ในผู้ป่วยโรคสิวที่มีอาการน้อยลงที่เคยตอบสนองต่อการรักษาตามแบบฉบับ เช่น การใช้ยาปฏิชีวนะระยะยาว เพราะ P. acnes เริ่ม  ดื้อต่อยาปฏิชีวนะหลายขนาน เช่น erythromycin  และ tetracycline⁴⁶  ผู้ป่วยสิวที่มักเกิดแผลเป็นก็อาจ ใช้ isotretinoin รักษา. ขณะนี้มีการกำหนดแนวทางการรักษาด้วยยานี้ที่ยึดตามประสบการณ์ทางคลินิก.⁴⁷

สิวไม่ได้ส่งผลเพียงแค่ที่มีมองเห็นด้วยตา แต่ยังพบว่าผลทางจิตใจของสิว อันได้แก่ depression, anxiety, interpersonal และ work-related difficulties จนถึงขั้นพยายามฆ่าตัวตาย พบว่าการให้ isotretinoin treatment จะช่วยเพิ่ม mental health, social function และ self-esteem.

ข้อพิจารณาสำคัญของการบริหาร isotretinoin คือ การทำให้ระดับยาถึง threshold ของขนาดสะสม คือ ปริมาณ isotretinoin ทั้งหมดที่ผู้ป่วยได้รับหารด้วยน้ำหนักตัว. ดังนั้น ในผู้ป่วยที่มีน้ำหนัก 50 กก. และได้รับ isotretinoin 20 มก./วัน เป็นเวลา 100 วัน จะมีปริมาณสะสมที่ 40 มก./กก. (20 มก.x100 วัน หารด้วย 50 กก.) โอกาสกลับซ้ำหลังการรักษาจะ น้อยที่สุด เมื่อผู้ป่วยได้ยาจนมีปริมาณสะสมอย่างน้อย 120 มก./กก.⁴⁹  แต่ไม่ควรเกิน 150 มก./กก⁴⁷  เพราะไม่ได้ประโยชน์เพิ่มขึ้น. 

ข้อพึงตระหนักคือ กว่ายาจะออกฤทธิ์ต้องใช้เวลา 1-3 เดือนภายหลังเริ่มต้นให้ยา ขณะเดียวกันแม้ว่าหยุดยาไปแล้ว รอยโรคก็ยังดีขึ้นต่อไปได้และไม่จำเป็นต้องได้ยาจนมี total clearance ประมาณ 1 ใน 3 ของผู้ป่วย อาจต้องให้ยารอบที่ 2  เนื่องจากโรคไม่ตอบสนองหรือเกิดกลับซ้ำ. 

ปัจจัยเพียงอย่างเดียวที่จะพยากรณ์ว่าใช้ isotretinoin แล้วไม่ได้ผล คือ ผู้ป่วยมีสิวชนิด closed comedone และ microcystic⁵⁰  ในช่วง 2-3 สัปดาห์แรกของการได้รับยาโรคสิวอาจกำเริบได้ และ acne  cyst อาจมีลักษณะคล้าย pyogenic granuloma.  ปฏิกิริยานี้อาจเกิดจากการหยุดยาปฏิชีวนะที่เคยได้มาก่อน ร่วมกับมี impaired cutaneous barrierfunction ทำให้เกิด Staphylococcus aureus colonization และเกิด granulation tissue. นอกจากนั้น retinoid อาจเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ pro-หรือ antiangiogenic growth factors เช่น vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor (VEGF/VPF). ผู้ป่วยหญิงที่มีประวัติดื้อต่อยา isotretinoin หรือมีการกลับซ้ำบ่อย ควรตรวจหา  hirsutism, ถามเกี่ยวกับ abnormal pattern ของ menstruation และพิจารณาทำ endocrinologic work up เพื่อตรวจหา ovarian หรือ adrenal ⁵¹

ในการให้ isotretinoin ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ต้องให้แน่ใจว่าการตรวจปัสสาวะพิสูจน์การตั้งครรภ์ได้ผลลบ และต้องคุมกำเนิดในระหว่างได้รับยาและเป็นเวลา 1 เดือนหลังหยุดยา. การคุมกำเนิดหลังหยุดยา 1 เดือน ถือว่าให้ระยะปลอดภัยที่พอเพียง เพราะความเข้มข้นในพลาสมาของ isotretinoin จะกลับคืนสู่ระดับตามสรีระภายใน 10 วันหลังหยุดยา.⁵²

Isotretinoin มีฤทธิ์จำกัดต่อ hidradenitis suppurativa การผ่าตัดจึงป็นการรักษาอันดับแรกในทุกรอยโรค intertriginous. แพทย์บางคนแนะนำให้ใช้ isotretinoin ชนิดกินในช่วงสัปดาห์หรือเดือนก่อนผ่าตัดและหลังการผ่าตัด.⁵³

Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)
การให้ etretinate อาจทำให้ผู้ป่วย CTCL มีอาการดีขึ้น (ได้แก่ mycosis fungoides หรือ Sezary syndrome) ที่ไม่มี internal involvement  ผลที่ได้รับจะดีขึ้นถ้าให้ etretinate ร่วมกับ PUVA หรือ Interferon-a. การให้ acitretin หรือ isotreti-noin ร่วมกับ oral vitamin D₃ calcitriol มุ่งหมายเพื่อเสริมฤทธิ์กันในการรักษา CTCL^54,55

Bexarotene ทั้งชนิดกินและทาทำให้ผู้ป่วย CTCL มีอาการดีขึ้น. ยาในรูป topical ใช้รักษา Kaposi’s sarcoma ได้ ในระยะเริ่มต้น (IA-IIA) และระยะลุกลาม (IIB-IVB) ของ CTCL. การให้ bexa-rotene โดดๆ ชนิดกินจะได้ผลร้อยละ 60 และร้อยละ 50 ที่ขนาดยา 300 มก./ม.²  หรือสูงกว่าต่อวัน ภายใน 2 เดือน ในผู้ป่วยส่วนใหญ่.^56,57  ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2542 FDA ได้อนุมัติให้ใช้ bexarotene เป็น  ยากินในการรักษา CTCL ที่ดื้อ (refractory) ต่อ  systemic therapy อย่างน้อย 1 อย่าง และในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2543 ในรูปของเจล สำหรับรอยโรค ทางผิวหนังของ CTCL ที่ดื้อต่อการรักษาแต่ระยะต้น.⁵⁷
 
ประโยชน์ทางคลินิกที่ไม่ได้รับการรับรองจาก คณะกรรมการอาหารและยา สหรัฐอเมริกามีโรคผิวหนังอีกหลายชนิดที่ตอบสนองต่อ reti-noids (ตารางที่ 1) แต่ก็พบว่ามีเพียงจำนวนน้อยที่  ผลของมันได้รับการศึกษาใน controlled studies58 ในโรคผิวหนังหลายชนิด รายงานจะเน้นอยู่ที่ etretinate ก่อนที่จะมีการใช้ acitretin และการเลือกใช้ etretinate/acitretin มากกว่า isotretinoin บางครั้งก็ไม่ได้พิจารณาจากความรู้ทางเภสัชวิทยา แต่พิจารณาจากว่าหายาอะไรได้.

เอกสารอ้างอิง
 26.  Lassus A, Geiger JM. Acitretin and etretinate in the treatment of palmoplantar pustulosis : a double-blind comparative trial. Br J Dermatol 1988;119:755.

 27.  Kragballe K, et al. A double-blind comparison of acitre-tin : and etretinate in the treatment of severe psoria-sis : results of a Nordic multicentre study. Acta Derm Venerol (Stockh) 1989;69:35.

 28.  Ledo A, et al. Acitretin (Ro 10-1670) in the treatment of severe psoriasis : a randomized double-blind parallel study comparing acitretin and etretinate (Tigason). Int J Dermatol 1988;27:656.

 29. Golnick H, et al. Acitretin versus etretinate in psoria-sis : clinical and pharmacokinetic results of a German multicenter study. J Am Acad Dermatol 1988;19:458.

 30. Bjerke JR, Geiger JM. Acitretin versus etretinate in severe psoriasis : a double-blind randomized Nordic multicenter study in 168 patients. Acta Derm Venereol Suppl 1989;146:206.

 31. White SI, et al. Etretinate in pustular psoriasis of palms and soles. Br J Dermatol 1985;113:581.

 32. Ozawa A, et al. Treatments of generalized pustular psoria-sis : a multicenter study in Japan. J Dermatol 1999;26:141.

 33. Wolska H, et al. Etretinate therapy in generalized pustular psoriasis (Zumbusch type). Dermatologica 1985;171:297.

 34. Dubertret L, et al. Maintenance treatment of psoriasis by Tigason : a double-blind randomized clinical trial. Br J Dermatol 1985;113:323.

 35. Ellis CN, Voorhees JJ. Etretinate therapy. J Am Acad Dermatol 1987;16:267.

 36. Lowe NL. When systemic retinoids fail to work in psoriasis. In : Saurat JH, ed. Retinoids : 10 Years On. Basel : Karger, 1991:341.

 37. Lassus A, et al. Treatment of severe psoriasis with etretin (Ro 10-1670). Br J Dermatol 1987;117:333.

 38. Goldfarb MT, et al. Acitretin improves psoriasis in a dose-dependent fashion. J Am Acad Dermatol 1988;18:655.

 39. Lauharanta J, et al. A clinical evaluation of the effects of an aromatic retinoid (Tigason), combination of retinoid and PUVA and PUVA alone in severe psoriasis. Br J Dermatol 1981;104:325.

 40. Saurat JH, et al. Randomized double-blind multicenter study comparing acitretin-PUVA, etretinate-PUVA and placebo-PUVA in the treatment of severe psoriasis. Dermatologica 1988;177:218.

 41. Tanew A, et al. Photochemotherapy for severe psoriasis without or in combination with acitretin : a recomized, double-blind comparison study. J Am Acad Dermatol 1991;25:682.

 42. Roenigk HH Jr. Acitretin combination therapy. J Am Acad Dermatol 1999;41:S18.

 43. Lebwohl M. Acitretin in combination with UVB or PUVA. J Am Acad Dermatol 1999;41:S22.

 44. Buccheri L, et al. Acitretin therapy is effective for psoriasis asscociated with human immunodeficiency virus infection. Arch Dermatol 1997;133:711.

 45. Layton AM, et al. Isotretinoin for acne vulgaris : 10 years later : a safe and successful treatment. Br J Dermatol 1993;129:292.

 46. Eaddy EA, et al. Antibiotic resistant propionibacteria in acne : need for policies to modify antibiotic usage. Br Med J 1993;306:555.

 47. Cunliffe WJ, et al. Roaccutane treatment guidelines : results of an internation survey. Dermatology 1997;194:351.

 48. Harms M, et al. Isotretinoin for acne : should we consider the total cumulative dose? In : Marks R, Plewig G. Acne and related disorders. London : Martin Dunitz, 1989:203.

 49. Lehucher-Ceyrac D, Weber-Buisset MJ. Isotretinoin and acne : a prospective analysis of 188 cases over 

 50. Lehucher-Ceyrac D, et al. Predictive factors for failure of isotretinoin treatment in acne patients : results from a cohort of 237 patients. Dermatology 1999;198:278.

 51. Chaspoux C, et al. Acne in the male resistant to isotretinoin and responsibility of androgens : 9 cases, therapeutic implications. Ann Dermatol Venereol 1999;126:17.

 52. Wiegand UW, et al. Treatment of female patients with isotretinoin : what is the safe post-therapy contraceptive period? Clinical Dermatology 2000 meeting. Canada : Vancouver, 1996.

 53. Boer J, van Gemert MJ. Long-term results of isotretinoin in the treatment of 68 patients with hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 1999;40:73.

 54. French L, et al. Remission of cutaneous T-cell lymphoma with combined calcitriol and acitretin. Lancer 1994;344:686.

 55. Thomsen K. Cutaneous T-cell lymphoma and calcitriol and isotretinoin treatment. Lancer 1995;345:1583.

 56. Duvic M, et al. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2001;137:581.

 57. Duvic M, et al. Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma : multinational phase II-III trial results. J Clin Oncol 2001;19:2456.

 58. Arechalde A, Saurat JH. Retinoids : unapproved uses or indications. Clin Dermatol 2000;18:63.

 59. Clayton BD, et al. Adult pityriasis rubra pilaris : a 10-year case series. J Am Acad Dermatol 1997;36:959.

 60. Erdogan FG, et al. Efficacy of low-dose isotretinoin in patients with treatment-resistant rosacea. Arch Dermatol 1998;134:884.

 61. Bavinck JNB, et al. Prevention of skin cancer and reduction of keratotic skin lesions during acitretin therapy in renal transplant recipients : a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 1995;13:1933.

 62. Marcellus DC, et al. Etretinate therapy for refractory sclerodermotous chronic graftversus-host disease. Blood 1999;93:66.

ศ.นพ. ประวิตร พิศาลบุตร พ.บ., Diplomate, American Board of  Dermatology & Diplomate, American  Subspecialty Board  of  Dermatological  Immunology,
อาจารย์พิเศษ, ภาควิชาเภสัชกรรม, คณะเภสัชศาสตร์, จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย