การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีในผู้ติดเชื้อเอชไอวี( Hepatitis C virus co-infection in HIV-infected patients )

เนื่องจากการติดต่อของเชื้อไวรัสตับอักเสบซี (hepatitis C virus, HCV) และเอชไอวี (human immunodeficiency virus, HIV) เป็นทางเดียวกันจึงพบว่าผู้ติดเชื้อเอชไอวีมีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีร่วมด้วย ผู้ติดเชื้อเอชไอวีร้อยละ 30 มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีร่วมด้วย. ความชุกของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีสูงถึงร้อยละ 90 ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ใช้สารเสพติดชนิดฉีด และผู้ป่วยฮีโมฟีเลียในผู้ติดเชื้อเอชไอวีไทยพบความชุกของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีร้อยละ 7.8 ทางติดต่อหลักของไวรัสตับอักเสบซีในผู้ติดเชื้อเอชไอวีคือ การได้รับเลือดการใช้เข็มฉีดยาร่วมกัน และทางเพศสัมพันธ์ ในชายรักร่วมเพศหรือการติดต่อจากมารดาสู่ทารกพบ ร้อยละ 4-8.
 

ปัจจุบันการรักษาการติดเชื้อเอชไอวีมีการพัฒนาอย่างต่อเนื่องทำให้ลดอัตราทุพพลภาพและอัตราตายลงอย่างชัดเจน ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตดีขึ้น มีชีวิตยืนยาวขึ้น การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเรื้อรังจึงกลายเป็นปัญหาที่สำคัญ เนื่องจากนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนภาวะตับแข็งและมะเร็งตับ (hepatocellular carci-noma) และเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้ผู้ติดเชื้อเอชไอวีเสียชีวิตในประเทศที่มีการใช้ยาต้านไวรัสมานานแล้ว เช่นเดียวกับการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี.
 

วัตถุประสงค์หลักของการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบเรื้อรังคือ เพื่อกำจัดเชื้อไวรัสตับอักเสบอย่างถาวร ยับยั้งหรือลดการอักเสบของตับ และป้องกันการแพร่เชื้อไปสู่ผู้อื่น. วัตถุประสงค์รอง (ถ้าไม่สามารถกำจัดเชื้อไวรัสตับอักเสบได้อย่างถาวร) คือ ลดหรือชะลอการเกิดพังผืด (fibrosis) ให้ช้าที่สุด ป้องกันการเกิดตับแข็งและมะเร็งตับ ลดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ และลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคตับ ตลอดจนทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตดีขึ้น.


การดำเนินโรคของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวี
ผู้ที่มีภูมิคุ้มกันปกติเมื่อมีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเฉียบพลันมักจะไม่มีอาการหรือมีอาการเพียงเล็กน้อย หลังจากได้รับเชื้อจะมีการดำเนินโรคเป็นไวรัสตับอักเสบซีเรื้อรังร้อยละ 50-80 และมีความเสี่ยงต่อการเป็นโรคตับแข็งร้อยละ 20 เมื่อเป็นโรคตับแข็งแล้ว จะมีความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งตับร้อยละ 1-4 ต่อปี. ในประเทศสหรัฐอเมริกา การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเป็นสาเหตุอันดับต้นๆ ของโรคตับเรื้อรังและเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้ผู้ป่วยต้องได้รับการเปลี่ยนตับ.


ผลกระทบของการติดเชื้อเอชไอวีต่อไวรัสตับอักเสบซี
การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีในผู้ติดเชื้อเอชไอวีจะทำให้มีโรคตับที่เกิดจากการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีมีการดำเนินโรคเร็วกว่าผู้ป่วยที่ไม่ติดเชื้อเอชไอวี 3 เท่า การศึกษาในผู้ป่วยฮีโมฟีเลียพบว่าผู้ที่มีการติดเชื้อไวรัสทั้ง 2 ชนิดร่วมกัน ผู้ป่วยร้อยละ 9 จะมีการทำงานของตับล้มเหลว (liver failure) ภายใน 10-20 ปี โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มี CD4 น้อยกว่า 100 เซลล์/ลบ.มม. ในขณะที่ไม่พบผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีอย่างเดียวมีการทำงานของตับล้มเหลว.

การติดเชื้อเอชไอวีทำให้การดำเนินโรคของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเป็นไปอย่างรวดเร็ว เนื่องจากจะทำให้เกิดพังผืดเร็วกว่าๆ เมื่อเทียบกับผู้ที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีอย่างเดียว ทำให้เกิดตับแข็งเร็วกว่าคือ ร้อยละ 15-25 ภายใน 10-15 ปีหลังจากที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเมื่อเทียบกับร้อยละ 2-6 ในผู้ที่ไม่ได้ติดเชื้อเอชไอวี และเกิดมะเร็งตับในอายุน้อยกว่า.


ผลของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีต่อการติดเชื้อเอชไอวี
การศึกษาที่กล่าวถึงผลของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีต่อการติดเชื้อเอชไอวี ยังมีการสรุปแตกต่างกันบางการศึกษาพบว่าการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการดำเนินโรคเป็นเอดส์และเสียชีวิต เร็วขึ้น แม้ว่าผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวีและมีการตอบสนองดี เนื่องจากเชื้อเอชไอวีแบ่งตัวมากขึ้น. การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีจีโนทัยป์ 1 มีความเสี่ยงต่อการดำเนินโรคเป็นเอดส์และเสียชีวิตมากกว่าชนิดอื่น. นอกจากนี้ยังพบว่าการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีทำให้ปริมาณ CD4 หลังการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวีเพิ่มขึ้นน้อยกว่า ทำให้มีการดำเนินไปเป็นเอดส์และเสียชีวิตเร็วกว่า แต่บางการศึกษาไม่พบว่าการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีมีผลต่อการดำเนินโรคหรือการเสียชีวิต.

ผลการศึกษาที่ได้ผลตรงกันหลายกลุ่มคือ การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเป็นปัจจัยเสี่ยงของการเกิดผลข้างเคียงต่อตับจากยาต้านเอชไอวีเกิดตับอักเสบจากยามากขึ้นทำให้ผู้ป่วยบางรายต้องหยุดยาต้าน เอชไอวีโดยเฉพาะผลข้างเคียงจาก nevirapine และ ritonavir ขนาดสูง.นอกจากนี้การใช้ยากลุ่ม" d-nucleosides " คือ didanosine, dideoxycytidine และ stavudine โดยเฉพาะ didanosine ร่วมกับ stavudine จะทำให้เกิด hepatic steatosis มากขึ้น.


การวินิจฉัยการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีในผู้ติดเชื้อเอชไอวี
ผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีทุกรายควรได้รับการตรวจ anti-HCV โดยเฉพาะถ้ามีระดับ alanine aminotrasferase (ALT) ผิดปกติ แต่ผู้ป่วยที่มีภูมิต้านทานต่ำมากๆ อาจจะมี ALT ปกติได้ การตรวจ anti-HCV ในซีรั่มด้วยวิธี enzyme linked-immunosorbent assay (ELISA) มีความไวและความจำเพาะสูงคือ ร้อยละ 92-95 และร้อยละ 88-95 ตามลำดับมีผลลบเทียม (false negative) ร้อยละ 1.5-3.9 ซึ่งมักพบในผู้ป่วยที่มีภูมิต้านทานต่ำมากๆ (CD4 น้อยกว่า 100 เซลล์/ลบ.มม.) ดังนั้น การตรวจเพียงครั้งเดียวและให้ผลลบไม่ได้บ่งชี้ว่าไม่มีการติดเชื้อ. ในกรณีที่มีข้อจำกัดในการตรวจ anti-HCV จากการศึกษาที่ผ่านมาในคนไทยพบว่า ผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่เป็นเพศชาย มีประวัติการใช้ยาเสพติดฉีดเข้าหลอดเลือดหรือการตรวจพบระดับ ALT สูงเป็นข้อบ่งชี้ว่าน่าจะมีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี ดังนั้นจึงควรตรวจ anti-HCV ในกลุ่มนี้เป็นอย่างน้อย.

การตรวจปริมาณไวรัสตับอักเสบซี (HCV RNA) เป็นการวินิจฉัยหลัก (gold standard) เนื่องจากมี ความไวและมีความจำเพาะสูง โดยเฉพาะในกรณีที่มี anti-HCV เป็นลบ ข้อจำกัดอยู่ที่ราคา ซึ่งอาจไม่สามารถทำได้ในทุกรายปริมาณไวรัสตับอักเสบซีในผู้ติดเชื้อเอชไอวีร่วมด้วยจะสูงกว่าผู้ที่มีการติดเชื้อไวรัส ตับอักเสบซีอย่างเดียว แต่บางครั้งจะตรวจวัดเชื้อไวรัสมักพบเชื้อได้เป็นช่วงๆ (intermittent) ดังนั้นการตรวจวัดปริมาณไวรัสเพียงครั้งเดียวอาจจะวินิจฉัยไม่ได้.  อย่างไรก็ตามปริมาณไวรัสตับอักเสบซีไม่ได้เป็นปัจจัยในการพยากรณ์โรค แต่มีประโยชน์ในการพยากรณ์การตอบสนองต่อการรักษา กล่าวคือ ถ้าผู้ป่วยมีปริมาณไวรัสต่ำจะมีการตอบสนองต่อการรักษาดี.


แนวทางการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี ในผู้ ติดเชื้อเอชไอวี
ผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเรื้อรังทุกรายควรได้รับการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเมื่อมีข้อบ่งชี้ เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคตับระยะสุดท้ายและมีผลข้างเคียงต่อตับหลังจากรักษาด้วยยาต้านเอชไอวี ข้อบ่งชี้ในการรักษาในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีคือ มี anti-HCV เป็นบวก มีระดับเอนไซม์ transaminase สูงกว่าค่าปกติมากกว่า 3-5 เท่าและมีพังผืดจากการตรวจชิ้นเนื้อตับ.

เนื่องจากผลการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีขึ้นกับปริมาณ CD4 จึงมีคำแนะนำให้รักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีในผู้ป่วยที่มี CD4 มากกว่า 350-500 เซลล์/ลบ.มม. เนื่องจากจะตอบสนองดีต่อการรักษา. ในกรณีที่ CD4 มีค่า 200-350 เซลล์/ลบ.มม. และได้รับยาต้านเอชไอวี อาจจะพิจารณาให้  การรักษาเป็นรายๆ ไม่ควรให้การรักษาผู้ป่วยที่มี CD4 น้อยกว่า 200 เซลล์/ลบ.มม. เพราะผลการรักษาต่ำมาก นอกจากนี้ยังมีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อฉวยโอกาสแทรกซ้อน. ในผู้ป่วยกลุ่มหลังนี้ควรให้ยาต้านเอชไอวีและยาป้องกันโรคติดเชื้อฉวยโอกาสก่อนจนกว่า CD4 จะเพิ่มขึ้นและควบคุมปริมาณเอชไอวีได้.

ก่อนเริ่มการรักษาควรมีการประเมินภาวะของผู้ป่วยและการตรวจทางห้องปฏิบัติการดังต่อไปนี้ คือ ความสมบูรณ์ของเลือด (complete blood count) เกล็ดเลือด การทำงานของตับ การแข็งตัวของเลือด (coagulogram) จีโนทัยป์และปริมาณไวรัสตับอักเสบซี ตรวจหาโรคหรือภาวะอื่นๆ ที่เป็นร่วมด้วยเช่น ไวรัสตับอักเสบบี การทำงานของไต ระดับน้ำตาล ระดับไขมัน การทำงานของต่อมไทรอยด์ เป็นต้น ตรวจการตั้งครรภ์ในหญิงเจริญพันธุ์ ตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจในผู้ป่วยอายุมากกว่า 50 ปี หรือมีประวัติเป็นโรคหัวใจ ตรวจตาก่อนเริ่มการรักษา ตรวจคลื่นเสียงสะท้อน(ultrasonography) ของช่องท้องและการตรวจชิ้นเนื้อตับ ซึ่งการตรวจชิ้นเนื้อตับก่อนการรักษายังมีข้อถกเถียงว่าต้องทำหรือไม่.

อย่างไรก็ดี การรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีในผู้ติดเชื้อเอชไอวีเป็นกระบวนการที่ซับซ้อน และยังมีความเห็นหลากหลาย การรักษาจึงควรอยู่ในความดูแลของผู้เชี่ยวชาญ


ยาที่ใช้ในการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี
Interferon-alfa
Interferon-alfa มีฤทธิ์ต่อไวรัสตับอักเสบซีหลายกลไกคือ ป้องกันการจับและการเข้าไปในเซลล์ตับ (hepatocytes) กระตุ้น endogenous ribonuclease ทำให้มีการทำลายไวรัส ยับยั้งการสร้างโปรตีนของไวรัส และเพิ่มการทำงานของ cytotoxic T-lymphocyte. การใช้ interferon-alfa ชนิดเดียวในการรักษาผู้ติดเชื้อเอชไอวี จะมีผลการรักษาต่ำกว่าในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันปกติ โดยผลการรักษาในช่วงแรกอาจจะมีผลใกล้เคียงกัน แต่ผลการรักษาในระยะยาว (sustain virological response; SVR หมายถึง การตอบสนองต่อการรักษาโดยการตรวจไม่พบปริมาณไวรัสที่เวลา 24 สัปดาห์หลังจากหยุดการรักษา) นั้นต่ำกว่า.

Interferon-alfa และ Ribavirin
ไม่แนะนำให้ใช้ interferon-alfa เพียงชนิดเดียวในการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเรื้อรังในผู้ติดเชื้อเอชไอวี เนื่องจากการรักษาด้วย inter- feron-alfa ร่วมกับ ribavirin ให้ผลในการรักษาดีกว่า และถือเป็นมาตรฐานในการรักษาทำให้เกิด SVR หลังจากที่รักษาครบ 48 สัปดาห์ประมาณร้อยละ 40. แต่อย่างไรก็ตาม การตอบสนองต่อการรักษายังต่ำกว่าผู้ที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีอย่างเดียว.

Ribavirin เป็น synthetic analogue ของ guanosine ยับยั้งไวรัสตับอักเสบซีที่ N55B polymerase ทำให้ทำลายการสร้าง RNA และยับยั้งการ  แบ่งตัว ยับยั้ง inosine 5'-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ใช้ในการสร้าง guanine และทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางด้าน cytokine. อย่างไรก็ตามยังไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ที่แน่ชัด เชื่อว่ายามีผลทางด้านอื่นมากกว่าที่จะมีผลต่อเชื้อไวรัสโดยตรง เนื่องจากการใช้ ribavirin ชนิดเดียวในการรักษา ไม่ได้ลดปริมาณไวรัสตับอักเสบซี แต่ทำ ให้ระดับ ALT ลดลง. 

เนื่องจาก ribavirin มีผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยคือ ซีด ซึ่งสัมพันธ์กับขนาดยาที่ใช้ นอกจากนี้มีปฏิกิริยาระหว่างยา (drug-drug interaction) กับยาอื่นหลายชนิดโดยเฉพาะยาต้านเอชไอวี ดังนั้นต้องใช้ยานี้ด้วยความระมัดระวัง.
 

Peginterferon-alfa และ Ribavirin
การรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีด้วย peginterferon-alfa เพียงชนิดเดียวจะมี SVR ร้อยละ 25-39 แต่ถ้าใช้ร่วมกับ ribavirin จะมี SVR ร้อยละ 54-56. การใช้ยา 2 ชนิดนี้ร่วมกันเป็นการเสริมฤทธิ์ซึ่งกันและกัน แม้ว่ายังไม่ทราบกลไกที่ชัดเจน. 

การใช้ peginterferon-alfa ร่วมกับ ribavirin ให้ผลในการรักษาดีกว่าการใช้ interferon-alfa ร่วม กับ ribavirin โดยรวมแล้วมี SVR ร้อยละ 27-40.การรักษาด้วยยา 2 ชนิดนี้ มีความปลอดภัย แต่ทำให้มี CD4 ลดลงชั่วคราวโดยที่ไม่มีผลต่อการดำเนินโรคของการติดเชื้อเอชไอวี.


การเปลี่ยนตับ
การเปลี่ยนตับเป็นการรักษาวิธีสุดท้ายในผู้ป่วยโรคตับระยะสุดท้ายที่เกิดจากการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี มีการศึกษารายงานว่าผู้ป่วยที่ได้รับการเปลี่ยนตับมากที่สุด 24 ราย ติดตามการรักษา 36 เดือน มีอัตราการรอดชีวิตร้อยละ 72.8 ปัญหาที่สำคัญคือการกลับเป็นซ้ำของไวรัสตับอักเสบซีทำให้เกิดตับแข็งได้เกือบร้อยละ 20 ภายในเวลา 5 ปีเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตหลังการเปลี่ยนตับ.

ข้อบ่งชี้ว่าผู้ป่วยรายใดควรได้รับการเปลี่ยนตับยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจน ตัวอย่างเช่น ไม่เคยมีโรคติดเชื้อฉวยโอกาสมาก่อน CD4 มากกว่า 100 เซลล์/ลบ.มม. และวัดปริมาณเอชไอวีไม่ได้.


วัคซีน
การพัฒนาวัคซีนไวรัสตับอักเสบซีเป็นสิ่งที่ยากเนื่องจากมีข้อจำกัดเกี่ยวกับความรู้เรื่องกลไกทางด้าน ภูมิคุ้มกัน ขาดการทดลองในสัตว์และมีหลายจีโนทัยป์ทำให้ต้องทำวัคซีนเพื่อครอบคลุมทุกจีโนทัยป์.
 

สรุป
การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเรื้อรังในผู้ติดเชื้อเอชไอวีกำลังเป็นปัญหาที่สำคัญเนื่องจากมีการใช้ยาต้านเอชไอวีมากขึ้น ทำให้ผู้ติดเชื้อเอชไอวีมีชีวิตยืนยาวขึ้น มีระยะเวลานานพอที่จะทำให้โรคตับเรื้อรัง ตับแข็ง และมะเร็งตับ ซึ่งเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตและเกิดภาวะแทรกซ้อนหลายอย่างได้. โรคตับอักเสบซีมีความยุ่งยากซับซ้อนในการรักษาแต่ปัญหาสำหรับผู้ป่วยติดเชื้อในประเทศไทยคือ ความคุ้มค่าในการที่จะตรวจคัดกรองผู้ติดเชื้อเอชไอวี ทุกรายว่ามีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบร่วมด้วย หรือไม่ ถ้าพบว่ามีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบเรื้อรังแล้วจะรักษาหรือไม่เนื่องจากการรักษายังได้ผลไม่ดีเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่มีการติดเชื้อเอชไอวี หลังการรักษามีการกลับเป็นซ้ำสูงและค่าใช้จ่ายในการรักษาที่ยังสูงมากในอนาคตคงต้องรอการพัฒนายาใหม่และกลยุทธ์ใหม่ที่ ทำให้มีการตอบสนองต่อการรักษาดีขึ้นและต่อเนื่องต่อไป.

เอกสารอ้างอิง
 1. Sherman KE, Rouster SD, Chung RT, Rajicic N. Hepatitis C Virus prevalence among patients infected with human immunodeficiency virus : a cross-sectional analysis of the US adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis 2002;34:831-7.

 2. Eyster ME, Diamondstone LS, Lien JM, Ehmann WC, Quan S, Goedert JJ. Natural history of hepatitis C virus infection in multitransfused hemophiliacs : effect of coinfection with human immunodeficiency virus. The Multicenter Hemophilia Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr 1993;6:602-10.

 3. Rodriguez-Mendez ML, Gonzalez-Quintela A, Aguilera A, Carballo E, Barrio E. Association of HCV and HBV markers in Spanish HIV-seropositive patients in relation to risk practices. Hepatogastroenterology 2003;50:2093-7.

 4. Sungkanuparph S, Vibhagool A, Manosuthi W, et al. Prevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection with human immunodeficiency virus in  Thai patients : a tertiary-care-based study. J Med Assoc Thai 2004;87:1349-54.

 5. Rockstroh JK. Management of hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:S59-65.
 6. Rockstroh JK, Spengler U. HIV and hepatitis C virus co-infection. Lancet Infect Dis 2004;4:437-44. 

 7. Rockstroh JK, Spengler U, Sudhop T, et al. Immunosuppression may lead to progression of hepatitis C virus-associated liver disease in hemophiliacs coinfected with HIV. Am J Gastroenterol 1996;91:2563-8.

 8. Martin-Carbonero L, Benhamou Y, Puoti M, et al. Incidence and predictors of severe liver fibrosis in human immunodeficiency virus-infected patients with chronic hepatitis C : a European collaborative study. Clin Infect Dis 2004;38:128-33. 

 9. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection : the Swiss HIV Cohort Study. Lancet 2000;356:1800-5.

 10. Sabin CA, Telfer P, Phillips AN, Bhagani S, Lee CA. The association between hepatitis C virus genotype and human immunodeficiency virus disease progression in a cohort of hemophilic men. J Infect Dis 1997;175:164-8. 

 11. Law WP, Dore GJ, Duncombe CJ, et al. Risk of severe hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in the HIV-NAT Cohort, Thailand, 1996-2001. AIDS 2003; 17:2191-9. 

 12. Montessori V, Harris M, Montaner JS. Hepatotoxicity of nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis 2003;23:167-72. 

 13. Gretch DR. Diagnostic tests for hepatitis. Hepatology 1997;26:43S-7S.

 14. Causse X, Payen JL, Izopet J, Babany G, Girardin MF. Does HIV-infection influence the response of chronic hepatitis C to interferon treatment? A French multicenter prospective study. French Multicenter Study Group. J Hepatol 2000;32:1003-10.

 15. Mauss S, Klinker H, Ulmer A, et al. Response to treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha in patients infected with HIV-1 is associated with higher CD4+ cell count. Infection 1998;26:16-9.

 16. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82. 

 17. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C : a randomised trial. Lancet 2001; 358:958-65.

 18. Tedaldi EM . New drug targets for HIV and hepatitis C virus coinfection. Clin Infect Dis 2005;41:S101-4. 

 19. Fernandez I, Rubio R, Lumbreras C. Hepatitis C in HIV-infected patients - - therapeutic approach. Clin    Microbiol Infect 2002;8:80-4.

 20. Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S. Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection. Lancet 2001;357:280-1. 

 21. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:395-403. 

 22. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72. 

 23. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients : a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2839-48.

 24. Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med 2004;351:451-9.

 25. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438-50.

 26. Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, et al. Care of patients with hepatitis C and HIV co-infection. AIDS 2004;18:1-12. 

 27. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co-infection : re-commendations from the HIV-HCV International Panel. AIDS 2002;16:813-28.

 28. Ragni MV, Belle SH, Im K, et al. Survival of human immunodeficiency virus-infected liver transplant recipients. J Infect Dis 2003;188:1412-20.

 29. Nunez M, Soriano V. Management of patients co-infected with hepatitis B virus and HIV. Lancet Infect Dis 2005;5:374-82.

ศศิโสภิณ เกียรติบูรณกุล พ.บ.,หน่วยโรคติดเชื้อ  ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี,มหาวิทยาลัยมหิดล