The Retinoids (ตอนที่ 3)

ผลข้างเคียง
ข้อแทรกซ้อนที่รุนแรงที่สุดคือ teratogenicity  พบว่าลักษณะผลข้างเคียงของ systemic retinoids (ตารางที่ 2) คล้ายคลึงกับลักษณะพิษของวิตามินเอ หรือกลุ่มอาการ hypervitaminosis A อาจแบ่งผล ข้างเคียง (type I) และลักษณะพิษทาง systemic (type II) ดังตารางที่ 3. พิษเฉียบพลันของ retinoid รวม ถึงรอยโรคทาง mucocutaneous (ในผู้ป่วยส่วนใหญ่) และความผิดปกติทางห้องปฏิบัติการ (พบได้น้อยกว่า แต่อาจรุนแรง) ในขณะที่พิษเรื้อรังจะเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางกระดูก (พบยาก).

 
 

Teratogenicity
ทั้ง isotretinoin และ etretinate เป็น teratogen อย่างแรง ดังนั้นจึงต้องระวังปัญหาวิรูปของทารกใน สตรีวัยเจริญพันธุ์ที่ใช้ยานี้. ยังไม่มีการกำหนด teratogenic threshold สำหรับ retinoids สังเคราะห์ในมนุษย์ซึ่งตรงข้ามกับวิตามินเอ⁶³ ดังนั้นจึงไม่มีขนาดน้อยที่สุดที่ปลอดภัย.

ระหว่างตั้งครรภ์ พบว่าภาวะพิการแต่กำเนิดที่ชักนำโดย retinoid (retinoic acid embryopathy) มีผลต่อการได้ยิน, หัวใจ และหลอดเลือด, กระดูก ส่วนกะโหลกศีรษะและใบหน้า, นัยน์ตา (microphthalmia), กระดูกแกนกลางร่างกายและชิ้นเล็กของมือ/เท้า, ระบบประสาทส่วนกลาง (hydrocephalus, microcephaly) และต่อม thymus.⁶⁴

Etretinate ไม่ค่อยก่อให้เกิดภาวะผิดรูปของหัวใจ แต่มักทำให้เกิดการผิดรูปของกระดูกชิ้นเล็กของมือเท้า. ในบางกรณีความผิดปกติเหล่านี้จะทำให้ทารกตาย, แท้งบุตร และคลอดก่อนกำหนด เชื่อว่าเกิดจากภาวะพิษที่ neural crest โดยเฉพาะในช่วง 4 เดือนแรกของการตั้งครรภ์.⁶⁵

ในผู้ชายการรักษาด้วย retinoid จะไม่ทำให้เกิดความผิดปกติเกี่ยวกับสเปิร์มในแง่การสร้างรูปร่างและการเคลื่อนไหว.⁶⁶ อย่างไรก็ดีก็ยังไม่ทราบกันว่า  retinoids ที่อยู่ใน semen จะขัดขวางการก่อตัวของตัวอ่อนหรือไม่ ยังไม่พบความผิดปกติของตัวอ่อนที่จำเพาะต่อ retinoid ในการตั้งครรภ์ที่ฝ่ายชายได้ ยา acitretin ระหว่างที่มีการปฏิสนธิ แต่โดยทั่วไปจะแนะนำว่าในเพศชายที่ต้องการเป็นพ่อเด็กไม่ควรได้รับการรักษาด้วย systemic retinoid. 

 
ผลต่อผิวหนังและเยื่อบุ (Type I)
Mucocutaneous 
ผลของยาต่อผิวหนังและเยื่อบุระหว่างการรักษาด้วย systemic retinoids ส่วนใหญ่เกิดจากการสร้างไขมัน sebum ลดลง, การที่ stratum corneum บางลงและหน้าที่ห่อหุ้มของผิวหนังเปลี่ยนแปลงไป⁶⁷ ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ได้ retinoids จะมีริมฝีปากแห้ง ผิวหนังและเยื่อบุแตก พบว่า cheilitis  เป็นข้อแทรกซ้อนที่พบบ่อยที่สุดที่พบในแทบทุกคนที่ได้ isotretinoin พบว่า cheilitis เป็นอาการที่พบรวดเร็วที่สุดและบ่อยที่สุด. หลังเริ่มการได้ acitretin treatment ตามมาด้วย blepharoconjunctivitis, ตาแห้ง, จมูกแห้ง และปากแห้ง. การที่ปากแห้งทำให้กระหายและการที่จมูกแห้งทำให้เกิดเลือดกำเดา นอกจากนั้นผิวยังจะแห้ง, ลอกและคัน.

Etretinate และ acitretin ทำให้ฝ่ามือ, ฝ่าเท้า และปลายนิ้วลอก และผิวเปราะบาง.⁶⁷ การที่ผิวหนังเปราะบาง และผิวลอกที่ปลายนิ้วมืออาจก่อให้เกิดปัญหาโดยเฉพาะในคนที่ต้องทำงานด้วยมือพบ photosensitivity ได้ในผู้ที่ได้รับยา isotretinoin. 

Bexarotene ไม่ค่อยก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่อ mucocutaneous และนัยน์ตาเมื่อเทียบกับ retinoids ชนิดอื่น. ข้อแทรกซ้อนที่พบได้บ่อยที่สุดของ bexarotene คือ exfoliative dermatitis เฉพาะที่หรือกว้างขวาง.²⁴ S. aureus colonization จะสัมพันธ์กับการที่ isotretinoin ทำให้การผลิต sebum ลดลงและทำให้เกิดการติดเชื้อที่ผิวหนัง.⁶⁸ นอกจากนั้นก็ยังพบ  retinoid dermatitis โดยที่รอยแดง (erythema) ที่เกิดอาจแยกได้ยากจาก psoriasis ที่อาจมีสีแดงใน atopic dermatitis อาการ eczema อาจเลวลงและมีอาการคันมากเมื่อได้ retinoid ชนิดกิน.
 

ผลข้างเคียงเยื่อบุนัยน์ตา 
พบว่าเกิด blepharoconjunctivitis ได้ถึง 1 ใน 3 ของผู้ป่วยและอาจทำให้ผู้ป่วยใช้เลนส์สัมผัสไม่ได้ และยังพบ S. aureus colonization ของ conjunctival sac เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญระหว่างที่ได้ isotretinoin therapy. อย่างไรก็ดี พบ bacterial conjunctivitis เกิดน้อยกว่า S. aureus colonization.⁶⁹ ถ้าให้น้ำตาเทียมและยาปฏิชีวนะป้ายตา แล้วอาการ conjunctivitis ไม่ดีขึ้นควรปรึกษาจักษุแพทย์.

ผลข้างเคียงต่อเส้นผมและเล็บ 
พบการร่วงของเส้นผมจำเพาะที่หรือทั่วไป  (telogen effluvium) ซึ่งมักมีอาการรุนแรงระหว่างได้ยา etretinate มากกว่า isotretinoin แม้ว่าภาวะผมร่วงมักจะเกิดเมื่อได้ยาขนาดสูง. การให้ systemic retinoids อาจก่อผลแทรกซ้อนต่อเล็บได้ เช่น เล็บบาง, เล็บเปราะ, เล็บหลุด, การเปลี่ยนแปลงคล้าย paronychia และ periungual granulation tissue.

ผลข้างเคียงทาง systemic (Type II)
กระดูก 
ในผู้ป่วยที่ได้รับ retinoid ในขนาดสูงอย่างต่อเนื่องกันเป็นเวลานานพบอาการปวดกระดูกได้บ่อย. Retinoid สังเคราะห์ ซึ่งรวมถึง etretinateและ isotretinoin จะทำให้เกิด diffuse hyperostoses ของกระดูกสันหลัง (diffuse idiopathic skeletal  hyperostosis (DISH) syndrome-like bone changes) และมี calcification ของ tendon และ ligaments โดยเฉพาะที่ข้อเท้า^.70 ลักษณะการเปลี่ยนแปลงที่เฉพาะเจาะจงคือมี anterior spinal ligament calcification, osteophytes, extraspinal calcifications และ bony bridges แต่ disk space ไม่แคบลงอาจมี ossification ของ spinal posterior longitudinal ligament แต่ก็พบได้ยากมาก ซึ่งถ้าอาการเป็นรุนแรงจะก่อให้เกิดการบีบรัดไขสันหลัง และมีอาการของ partial spastic paraplegia.⁷¹ 

ส่วนใหญ่การเกิด spurs และ interosseous membrane และ tendon calcification จะเกี่ยวข้องกับการรักษา. ผลของ retinoids ต่อกระดูกนั้น ถ้าจะมีมักเป็นการทำให้อาการทางกระดูกที่มีอยู่แล้วเลวลงมากกว่าที่จะมีอาการใหม่เกิดขึ้นเอง.⁷³ การให้ isotretinoin รักษาสิวเป็นระยะเวลานานก็มักไม่มีผลทำให้มีความผิดปกติทางภาพรังสีที่มีนัยยะสำคัญทางคลินิก และ hyperostosis ที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่ก็ไม่มีอาการและไม่มีความสัมพันธ์ทางคลินิก.⁷⁴ 

Osteoporosis ร่วมกับ hypervitaminosis A ปรากฏในการรักษาระยะยาวด้วย etretinate แต่ไม่พบเมื่อได้ isotretinoin.⁷⁵ ในผู้ป่วยหลังได้ isotretinoin 6 เดือน มีการสูญเสีย bone density ร้อยละ 4.4 เมื่อเทียบกับ control subjects.⁷⁶ สำหรับในเด็กมีรายงานความผิดปกติของกระดูก ได้แก่ osteoporosis periostal thickening, slender long  bones และ premature epiphyseal closure ^{67, 77-79} แต่ไม่จำเป็นต้องถ่ายภาพรังสีก่อนเริ่มการรักษาแม้ว่าการติดตามกลุ่มเสี่ยงสูงนั้นอาจมีประโยชน์.

 
กล้ามเนื้อ 
พบอาการปวดกล้ามเนื้อและกล้ามเนื้อเป็นตะคริวได้ในผู้ป่วยที่ได้ etretinate หรือ acitretin. อย่างไรก็ดี ผลต่อกล้ามเนื้อส่วนใหญ่จะสัมพันธ์กับ isotretinoin โดยเฉพาะในผู้ที่ออกกำลังอย่างรุนแรงบางครั้งจะมีอาการปวดกล้ามเนื้อ (myalgia) และมีระดับ creatine phosphokinase เพิ่มขึ้น. การรักษาด้วย etretinate และ acitretin สัมพันธ์กับ  muscle tone เพิ่มขึ้น axial muscle rigidity และ   myopathy.⁸⁰

ระบบประสาทส่วนกลางและสุขภาพจิต
พบอาการของภาวะความดันในกะโหลกศีรษะเพิ่มขึ้น แต่ไม่ค่อยพบ papilledema (pseudotumor cerebri) และสายตาผิดปกติ.⁸¹ ไม่ควรให้ isotretinoin ร่วมกับ tetracycline, doxycycline  หรือ minocycline เพราะอาจทำให้เสี่ยงต่อ pseudoumor cerebri สูงขึ้น.

ควรตรวจหา papilledema ทันทีในผู้ป่วยที่ได้ retinoid ที่มีอาการปวดศีรษะ, มีการเปลี่ยนแปลงทางสายตา, คลื่นไส้หรืออาเจียน หรือสงสัยว่าเกิด pseudotumor cerebri ขึ้น. 

มีรายงานว่าผู้ป่วยโรคสิวที่ได้รับ isotretinoin จะมีภาวะซึมเศร้ารุนแรง, psychosis และพยายามฆ่าตัวตาย.⁸² แต่การศึกษาทางระบาดวิทยาในวงกว้างยังไม่พบข้อสนับสนุนรายงานนี้.^83,84

นัยน์ตา 
ผลต่อตาของ retinoids ที่พบบ่อยที่สุดคือตาแห้งและมีอาการระคายเคือง การมองเห็นยามค่ำลดลง มองสีเพี้ยนไป.⁸⁵ 

 
ตับอ่อนอักเสบ 
Bexarotene อาจก่อให้เกิด acute hemorrhagic pancreatitis ได้ซึ่งไม่พบใน first หรือ second generation retinoids. มีรายงานผู้ป่วย 3 รายที่ได้รับการรักษาด้วย bexarotene 300 มก./ม.2 หรือมากกว่านั้นและมีระดับของ fasting serum  triglyceride สูงขึ้น⁵⁶ เพื่อความปลอดภัยจึงควรเริ่มให้ยาที่ขนาด 300 มก./ม.2 หรือต่ำกว่านั้น. 

 
Hypothyroidism
พบ hypothyroidism ได้ร้อยละ 40 ของผู้ป่วย CTCL ที่ได้รับยา bexarotene เมื่อหยุดยาอาการจะกลับมาปกติได้ไม่มีผลแทรกซ้อนทางคลินิกตามมา.^56,87 ผลนี้อาจสืบเนื่องมาจากการกด thyrotropin  ß subunit (TSH b) secretion โดย thyrotrope cell ของ anterior pituitary ที่ express RxR g .
 

ไต 
ทั่วไปไม่พบพิษต่อไต แม้แต่ในผู้ป่วยโรคไตระยะสุดท้ายที่ได้ hemodialysis. อย่างไรก็ดีมีรายงานความผิดปกติของหน้าที่ของไตที่ฟื้นกลับมาได้ระหว่างที่ได้ etretinate ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีประวัติโรคไตก็ควรติดตามการทำงานของไต.⁸⁸

 
Inflammatory Bowel Disease
พบว่า isotretinoin อาจสัมพันธ์กับ inflammatory bowel disease (IBD) แต่ก็พบน้อยมาก.⁸⁶ ได้แก่

ความผิดปกติทางห้องปฏิบัติการ
Hyperlipidemia
การเปลี่ยนแปลงทางห้องปฏิบัติการที่พบบ่อยที่สุดคือ ระดับไขมันในเลือด. Isotretinoin และ etretinate/acitretin จะทำให้มีระดับไตรกลีเซอร์ไรด์สูงขึ้นร้อยละ 50 และระดับโคเลสเตอรอลสูงขึ้นร้อยละ 30 ในผู้ป่วยที่ได้ยา.^66,89 ส่วน bexarotene จะทำให้ไตรกลีเซอร์ไรด์และโคเลสเตอรอลสูงขึ้นประมาณ ร้อยละ 79 และ 48 ของผู้ป่วย ตามลำดับ.⁵⁶

ความผิดปกติของไขมันในเลือดส่วนใหญ่พบในผู้ป่วยที่กิน isotretinoin ในรายที่มี retinoid induced hypertriglyceridemia อย่างรุนแรงจะมี eruptive xanthomas และ acute hemorrhagic  pancreatitis จึงควรตรวจไขมันในเลือดก่อนการให้ retinoid และตรวจเพิ่มทุก 1-2 สัปดาห์ จนค่าคงที่ (มักคงที่ใน 4-8 สัปดาห์). ในแง่การปฏิบัติ ควรตรวจระดับไขมันทุกเดือนใน 2 เดือนแรกและทุก 2-3 เดือนก็เพียงพอหากผู้ป่วยระดับไขมันในเลือดปกติอยู่เดิม และไม่มีปัจจัยเสี่ยง (อ้วน ดื่มสุราจัด เบาหวาน) ควรหยุดการให้ยา. ถ้าระดับไตรกลีเซอร์ไรด์ถึง 800 มก./ดล. ถ้าค่าไขมันขึ้นไม่มากนัก อาจรักษาโดยการลดขนาดยาลง, ลดการดื่มสุราและการสูบบุหรี่ ในบางรายอาจต้องให้ยาลดไขมัน.⁹⁰ 

ควรให้ atorvastatin พร้อมกับการให้ bexarotene เพื่อลดอัตราเสี่ยงของ hyperlipidemia และ pancreatitis.24 ผลของ retinoid induced hyper lipidemia และการรักษาที่มีต่อการทำให้เกิด atherosclerotic candiovascular disease ยังไม่ทราบแน่ชัด.⁹¹ 
 

พิษต่อตับ 
ระดับ serum transaminases เพิ่มขึ้นชั่วคราวได้ประมาณร้อยละ 20 ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย etretinate หรือ acitretin. ส่วนใน isotretinoin และ bexarotene พบน้อยกว่ามากพบความผิดปกติของระดับ alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase และ bilirubin ร่วมด้วยได้. การเปลี่ยนแปลงของ liver function test มักเกิดขึ้นใน 2-8 สัปดาห์ หลังเริ่มได้รับการรักษา. พบพิษต่อตับขั้นรุนแรงหรือเรื้อรังได้น้อยกว่าร้อยละ 1 ของผู้ป่วยที่ได้ acitretin therapy. ในผู้ป่วยที่ตับทำงานบกพร่องหากระดับของ transaminases สูงกว่า 3 เท่าของupper normal range ก็ควรหยุดให้ retinoid จนระดับของ LFT กลับสู่ปกติ.²⁴ 

 
พิษทางเลือด 
พบอุบัติการณ์สูง (ร้อยละ 28) ของ dose-related leukopenia ในผู้ป่วย CTCL ที่ได้รับการรักษาด้วย bexarotene และมักเกิดขึ้นเร็วใน 2-4 สัปดาห์ และเกิดจากการมีระดับนิวโตรฟิลต่ำมากกว่ามีลิมย์โฟไซต์ต่ำ.⁵⁶ ส่วน retinoids ชนิดอื่นไม่ค่อยเป็นพิษต่อเลือด. อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้ยา retinoid ควรติดตามใกล้ชิด.

Absolute contraindications ของการให้ ยา retinoids ก็คือการตั้งครรภ์, หรือสตรีที่ต้องการ ตั้งครรภ์, สตรีที่คุมกำเนิดไม่สม่ำเสมอ, ให้นมบุตร,และมี hypersensitivity ต่อ parabens (ซึ่งเป็น preservatives ที่อยู่ที่ capsule ของ acitretin). 

Relative contraindications ได้แก่ leukopenia, ระดับโคเลสเตอรอลและไตรกลีเซอร์ไรด์สูง, มีความผิดปกติของตับ (โดยเฉพาะเมื่อได้ยา bexarotene) และไต และภาวะ hypothyroidism (bexarotene) ผู้ป่วยควรได้รับคำแนะนำให้เลี่ยง vitamin A supplements อื่นๆ.
 

Drug Interactions
การได้รับยา retinoids ร่วมไปกับยาตัวอื่นที่ มีผลแทรกซ้อนคล้ายคลึงกัน จะยิ่งเพิ่มฤทธิ์ของผลแทรกซ้อน เช่น tretracycline, minocycline และ doxycycline (ความดันในกะโหลกศีรษะสูง และ increased phototoxicity), สุรา (increased conversion to etretinate, hepatotoxicity), methothrexate (เสริมพิษต่อตับ) และ vitamin A supplements (hypervitaminosis A).

การให้ยา bexarotene ร่วมกับ gemfibrozil ทำให้ความเข้มข้นในพลาสม่าของ bexarotene สูงและเสี่ยงต่อผลข้างเคียง. การให้ atorvastatin ร่วมกับ bexarotene จะไม่มีผลต่อระดับ bexarotene ในพลาสม่า.

ผู้ป่วยเบาหวานน้อยรายที่จะควบคุมระดับน้ำตาลลำบากในขณะที่ได้ยา retinoids. Acitretin จะลดประสิทธิภาพของยาคุมกำเนิดชนิด progestin ล้วน. ระดับของยา retinoid จะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับ azole และ macrolides. ในทางตรงกันข้าม rifampicin และ phenytoin หรือ carbamazepine จะลดระดับของยา retinoids. Retinoids จะเพิ่มระดับของยา cyclosporine.²⁴ Neomycin จะทำให้เกิด malabsorption syndrome โดยเฉพาะในผู้ที่ได้วิตามินเอ.

 
ข้อควรคำนึงในการเลือกใช้ retinoids
การพิจารณา risk benefit ratio มีรายละเอียดดังนี้
1. คุณประโยชน์ของ retinoids เช่น การให้ isotretinoin รักษา acne vulgaris รุนแรง ถือว่าเหมาะสมเพราะการให้ยาระยะสั้นทำให้โรคสงบในระยะยาว.

2. ขนาดยา การใช้ retinoid ร่วมกับการรักษาอื่น เช่น RePUVA (combination photoche motherapy). สำหรับการรักษา psoriasis จะช่วยให้มีประสิทธิภาพสูงขึ้น และลดขนาดยาทำให้มีข้อแทรกซ้อนน้อยลง.

3. วิธีรักษาอื่นๆ ในโรคผิวหนังบางอย่างไม่ได้ผล เช่น severe Darier' s disease, pustular psoriasis, pityriasis rubra pilaris, epidermolytic  hyperkeratosis ในขณะที่ retinoid สังเคราะห์ได้ผล.

4. พิษเฉียบพลันและเรื้อรัง ได้แก่ teratogenicity และ ocular, bone, lipid และ liver adverse   effects ทำให้ต้องเลือกกลุ่มผู้ป่วยและติดตามผลทางห้องปฏิบัติการ. โรคที่กลับซ้ำรวดเร็วหลังหยุดยา  retinoid ก็จำเป็นต้องได้ยาต่อเนื่องจึงมีโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดพิษเรื้อรังต่อกระดูกโดยเฉพาะในเด็ก.

5. ความรุนแรงของโรค เช่น ใน lamellar  ichthyosis retinoid จะป้องกันไม่ให้เกิด ectropion ได้.

6. อายุ เด็กที่เป็น disorders of cornification ที่จำเป็นต้องได้รับ retinoid ในขนาดสูงปานกลางถึงสูงมากต่อเนื่องจะมีโอกาสเกิดพิษต่อกระดูกสูงที่สุดและมีโอกาสเสี่ยงต่อการเกิด premature epiphyseal closure และเนื่องจากตลอดชีวิตมีโอกาสได้ยาสูงจึงอาจมีการผิดปกติของกระดูกสันหลังที่คล้ายกับ DISH syndrome like bone changes.

7. เพศ retinoid teratogenicity จะมีผลต่อหญิงวัยเจริญพันธุ์จึงต้องคุมกำเนิดให้แน่นอน อย่างน้อย
1 เดือนก่อนเริ่มการรักษาด้วย systemic retinoids และสำหรับ isotretinoin และ bexarotene  ต้องคุมกำเนิดต่อหลังหยุดยาเป็นเวลา 1 เดือน. สำหรับ acitretin และ etretinate ต้องคุมกำเนิดต่อหลังหยุดยาเป็นเวลา 3 ปีในสหรัฐอเมริกาและ 2 ปีในยุโรป.

8. การมีโรคอื่นที่อาจรลุกลามจากการใช้ retinoid ได้แก่ ความผิดปกติของไต, ตับ, hyperlipidemia และโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตันตั้งแต่อายุน้อย.

9. การใช้ยาอื่นร่วม ยาที่มีผลกับ hepatic CYP 3A4 metabolism ถ้าจะให้พร้อมกับ systemic retinoids ต้องให้ด้วยความระมัดระวัง. ยาที่มีพิษต่อตับ (hepatotoxic) เช่น methotrexate, ยาที่ทำให้  ไขมันสูง (estrogens, glucocorticoids), หรือยาที่ทำให้เกิด benign intracranial hypertension  (tetracycline, doxycycline) ควรหลีกเลี่ยง หรือต้องติดตามผู้ป่วยอย่างใกล้ชิด.

หลังจากที่มีการใช้ isotretinoin และ etretinate/acitretin มากว่า 2 ทศวรรษในการรักษาโรคผิวหนัง
พบว่า retinoid สังเคราะห์จัดเป็นยาที่ได้ผลดี. ปัจจุบันยังมีการค้นคว้าหา retinoid ใหม่ๆ (agonists, inverse agonists, หรือ neutral antagonists) เพื่อปรับปรุงผลการรักษาที่จำเพาะและเพื่อเพิ่ม therapeutic index.

เอกสารอ้างอิง
 63. Miller RK, et al. Periconceptional vitamin A use : How much is teratogenic? Reprod Toxicol 1998;12:75.

 64. Lammer EJ, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837.

 65. Sulik KK. Teratogenicity of the retinoids. In : Saurat JH, ed. Retinoids : 10 years on. Basel : Karger, 1991:282.

 66. Koo J, et al. Advances in psoriasis therapy. Adv Dermatol 1997;12:47.

 67. Murray HE, et al. A 12-month treatment of severe psoria-sis with acitretin : results of a Canadian open multicenter study. J Am Acad Dermatol 1991;24:598.

 68. Williams RE, et al. Staphylococcus aureus and intranasal mupirocin in patients receiving isotretinoin for acne. Br J Dermatol 1992;126:362.

 69. Egger SF, et al. Ocular side effects associated with  13-cis-retinoic acid therapy for acne vulgaris : clinical features, alterations of tearfilm and conjunctival flora. Acta Ophthalmol Scand 1995;73:355.

 70. Carey BM, et al. Skeletal toxicity with isotretinoin  therapy : a clinicoradiological evaluation. Br J Dermatol 1988;119:609.

 71. Tfelt-Hansen P, et al. Spinal cord compression after  long-term etretinate. Lancet 1989;2:325.

 72. Kilcoyne RF. Effects of retinoids in bone. J Am Acad Dermatol 1988;19:212.

 73. van Dooren-Greebe R, et al. Prolonged treatment with oral retinoids in adults : No influence on the frequency and severity of spinal abnormalities. Br J Dermatol 1996;134:71.

 74. Ling TC, et al. What is the cumulative effect of long-term, low-dose isotretinoin on the development of DISH? Br J Dermatol 2001;144:630.

 75. DiGiovanna JJ, et al. Osteoporosis is a toxic effects of long-term etretinate therapy. Arch Dermatol 1995;131: 1263.

 76. Leachman SA, et al. Bone densities in patients receiving isotretinoin for cystic acne. Arch Dermatol 1999;135:961.

 77. Gilbert M, et al. Lack of skeletal radiographic changes during short-term etretinate for psoriasis. Dermatologica 1986;172:160.

 78. Halkier-Sorensen L, et al. Bone changes in children  on long-term treatment with etretinate. J Am Acad Dermatol 1987;16:999.

 79. Nishimura G, et al. Generalized metaphyseal modifica-tion with coneshaped epiphyses following long-term  administration of 13-cis-retinoic acid. Eur J Pediatr 1997; 156:432.

 80. Lister RK, et al. Acitretin-induced myopathy. Br J Dermtol 1996;134:989.

 81. Bonnetblanc JM, et al. Intracranial hypertension with etretinate. Lancet 1983;2:974.

 82. Chu A, Cunliffe WJ. The inter-relationship between isotretinoin/acne and depression. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999;12:263.

 83. Jick SS, et al. Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. Arch Dermatol 2000;136:1231.

 84. Gupta MA, Gupta AK. Isotretinoin use and reports of sustained dreaming. Br J Dermatol 2001;144:919.

 85. Safran AB, et al. Ocular side-effects of oral treatment with retinoids. In : Saurat JH, ed. Retinoids : 10 years on. Basel : Karger, 1991:315.

 86. Katz HL, et al. Acitretin in psoriasis : An overview of adverse effects. J Am Acad Dermatol 1999;41:S7.

 87. Sherman SI, et al. Central hypothyroidism associated  with retinoid X receptor-selective ligands. N Engl J Med 1999;340:1075.

 88. Cribier B, et al. Renal impairment probably induced by etretinate. Dermatology 1992;185:266.

 89. David M, et al. Adverse effects of retinoids. Med Toxicol 1998;3:273.

 90. Vahlquist C, et al. Effects of gemfibrozil (Lopid) on hyperlipidemia in acitretin-treated patients. Acta Derm Venereol 1995;75:377.

 91. Vu Dac N, et al. Retinoids increase human apo C-III expression at the transcriptional level via the retinoid X receptor : Contribution to the hypertriglyceride-micaction of retinoids. J Clin Invest 1998;102:625.

 92. Roenigk HH Jr, et al. Effects of acitretin on the liver. J Am Acad Dermatol 1999;41:584.

ประวิตร พิศาลบุตร พ.บ., Diplomate, American Board of  Dermatology & Diplomate, American  Subspecialty Board  of  Dermatological  Immunology, อาจารย์พิเศษ, ภาควิชาเภสัชกรรม, คณะเภสัชศาสตร์, จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย