Theophylline : บทบาทใหม่ที่น่าติดตาม

โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (Chronic Obstructive Pulmonary Disease : COPD) เป็นโรคที่เกิดจากการที่ผู้ป่วยได้รับสารพิษเรื้อรัง เช่น ควันบุหรี่ มลพิษทางอากาศ ฯลฯ ผ่านระบบทางเดินหายใจ กระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายจนหลั่ง proinflammatory mediator จึงเกิดการอักเสบขึ้นในหลอดลมและลามไปถึงเนื้อปอด. สำหรับหลักการรักษาผู้ป่วย COPD คือการใช้ยาที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาจำเพาะต่อกระบวนการอักเสบร่วมกับให้ยาขนานหลอดลมเพื่อบรรเทาอาการและแนะนำให้ผู้ป่วยเลิกสูบบุหรี่หรือหลีกเลี่ยงมลพิษทางอากาศ.

ในอดีตยา theophylline มีคุณสมบัติเป็นยาขยายหลอดลม (bronchodilator medication) แต่ระยะหลังมีการใช้ยาชนิดนี้น้อยลงเนื่องจากมียากลุ่มใหม่ที่มีประสิทธิผลในการรักษาสูงและเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาต่ำกว่า เช่น Long-acting B₂ agonists (LABA) เป็นต้น. อย่างไรก็ตาม Barnes PJ ได้ค้นพบฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาซึ่งอาจเป็นกลไกใหม่ของ theophylline ในการยับยั้งการอักเสบของหลอดเลือด.

ในระบบสมดุลของร่างกายจะมีทั้งกระบวนการยับยั้งและส่งเสริมการอักเสบสำหรับผู้ป่วยโรค COPD จะมีกระบวนการส่งเสริมการอักเสบมากกว่าคนปกติ ซึ่งก่อให้เกิด oxidative stress กระตุ้น alveolar macrophages ให้หลั่ง nuclear factor-B (NF-B) และเร่งกระบวนการ histone acetylation ซึ่งต่อมาจะกระตุ้น inflammatory genes ให้สร้างโปรตีน ที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ tumor necrosis factor alpha (TNF-a), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) และ interleukin (IL)-8 ทำให้เกิดพยาธิสภาพที่ปอด (ภาพที่ 1 และ 2).

Theophylline ออกฤทธิ์โดยการสร้าง histone acetylases (HDACs) ไปกระตุ้นกระบวนการ histone deacetylation ส่งผลให้ให้เกิดการยับยั้งการแสดงออกของ inflammatory genes ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาดังกล่าวเริ่มพบได้ตั้งแต่ระดับยาในเลือดที่ 5 มก./ล. จนถึงใน therapeutic level (10-20 มก./ล.) อย่างไรก็ตาม เมื่อระดับยาในเลือดสูงกว่า therapeutic level (> 20 มก./ล.) จะไม่พบฤทธิ์ยับยั้งการอักเสบ แต่จะพบอาการไม่พึงประสงค์ เช่น ปวดศีรษะ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องปั่นป่วน กระวนกระวาย ชัก หัวใจเต้นผิดจังหวะขึ้นมาแทน.

การใช้ยากลุ่ม corticosteroids จะยับยั้งการอักเสบได้โดยไปจับกับ glucocorticoid receptors (GRs) แล้วกระตุ้นให้สร้าง HDACs เพิ่มขึ้น ในผู้ป่วย ที่มีภาวะ oxidative stress สูง อาจก่อให้เกิดภาวะดื้อยาสตีรอยด์จากสาร peroxynitrite ไปกระตุ้นให้ proteosome มาย่อยสลาย HDACs ทำให้ HDACs ลดลงก่อให้เกิดการอักเสบที่ปอดได้ ซึ่ง theophylline สามารถแก้ไขภาวะดื้อยาสตีรอยด์ได้โดยกดการทำงาน ของ inflammatory genes. การใช้ยา theophylline เดี่ยวๆ มักไม่ให้ผลยับยั้งการอักเสบ แต่เมื่อใช้ควบคู่ กับสตีรอยด์พบว่าฤทธิ์ยับยั้งการอักเสบเพิ่มมากขึ้น อนุมานได้ว่ายา theophylline และ corticosteroid ชนิดพ่น เมื่อใช้ควบคู่กันจะมีฤทธิ์เสริมกันสามารถเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาโรคได้.

การค้นพบบทบาทใหม่ของยา theophylline โดยอาศัยฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาในด้านของการยับยั้งการอักเสบ จากการใช้ยาในขนาดต่ำ (ระดับยาในเลือด 5-10 มก./ล.) สามารถลดการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา (dose dependent) และลดความจำเป็นในการเจาะวัดระดับยาในเลือดในผู้ป่วยบางรายลง สามารถลดค่าใช้จ่ายของโรงพยาบาลได้อีกทางหนึ่ง. นอกจากนี้ยังถือได้ว่าเป็นการ "ปลดล็อก" ปัญหาดื้อยาสตีรอยด์ซึ่งมักเกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังชนิดรุนแรง โดยอาศัยฤทธิ์เสริมกันของยาทั้งสองตัว.
 

เอกสารอ้างอิง
 1. Barnes PJ. Reduced Histone Deacetylase in COPD. CHEST 2006; 129:151-5.

 2. Barnes PJ.  Theophylline in Chronic Obstructive Pulmonary Disease : New Horizons. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:334-9.

3. Barnes PJ, Stockley RA. COPD : current therapeutic interventions and future approaches.Eur Respir J 2005; 25:1084-106.

 4. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364:709-21.

 5. Barnes PJ.  Theophylline New Perspectives for an Old Drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:813-8.
 

สุธาร จันทะวงศ์ ภ.บ., ประกาศนียบัตรบัณฑิต (เภสัชบำบัด)
เภสัชกรประจำบ้าน
สุภัสร์ สุบงกช ภ.บ., ผู้ช่วยศาสตรจารย์, M.Sc (Clinical Research),
Pharm.D. สาขาวิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ
คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น