บทบาทของ adiponectin ต่อการเพิ่มความไวของอินซูลินในเบาหวานชนิดที่ 2

บทนำ
การเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิตความเป็นอยู่ของประชากรในปัจจุบัน เช่น การรับประทานอาหารจานด่วน (fast food) อาหารที่มีไขมันสูงรวมถึงขาดการออกกำลังกาย ทำให้เกิดภาวะน้ำหนักตัวเกินมาตรฐานหรือโรคอ้วน ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดโรคต่างๆหลายชนิด เช่น โรคเบาหวาน โรคหลอดเลือดหัวใจ เป็นต้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคเบาหวานนั้นมีอุบัติการณ์ของการเกิดโรคเพิ่มสูงขึ้นทุกปี. จากข้อมูลทางสถิติขององค์การอนามัยโลก พบว่าปัจจุบันมีผู้ป่วยด้วยโรคเบาหวานจำนวนมากถึง 150 ล้านคนทั่วโลก และคาดว่าจะเพิ่มขึ้นเป็น 300 ล้านคน ในปี พ.ศ. 2568.¹

   
โรคเบาหวานเป็นกลุ่มโรคเมตาโบลิซึม (metabolic syndrome) ซึ่งเกิดจากภาวะที่มีระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดสูงเป็นเวลานานอันเป็นผลมาจากความผิดปกติในการหลั่งอินซูลินหรือความผิดปกติในการออกฤทธิ์ของอินซูลินหรือทั้งสองสาเหตุร่วมกันซึ่งการที่มีระดับน้ำตาลในเลือดสูงเป็นเวลานานในโรคเบาหวานจะก่อให้เกิดความผิดปกติต่อโครงสร้างและการทำงานของอวัยวะต่างๆ ได้แก่ ไต ตา เส้นประสาท หลอดเลือด และระบบหัวใจ เป็นต้น. โดยทั่วไปมักพบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่มีน้ำหนักตัวเกินมาตรฐาน ซึ่งสันนิษฐานว่าความอ้วนนี้เองทำให้เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลินในโรคเบาหวานชนิดที่ 2.

เป็นที่ทราบกันดีว่า เซลล์ไขมัน (adipocyte) มีหน้าที่สำคัญในการเก็บสะสมพลังงานในร่างกาย นอกจากนั้นยังทำหน้าที่เป็นต่อมไร้ท่อ (endrocrine organ) ซึ่งสามารถหลั่งสารต่างๆ ออกมาภายนอก  เซลล์ไขมันเพื่อควบคุมการทำงานของอวัยวะอื่นๆสารเหล่านี้มีชื่อเรียกโดยรวมว่า adipocytokines หรือ adipokines ซึ่งในปัจจุบันได้ถูกค้นพบหลายชนิด เช่น free fatty acid, tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), interleukin-6, resistin และ plasminogen activator inhibitor 1 เป็นต้น. โดยทั่วไปเชื่อว่าสารเหล่านี้มีผลทำให้เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน   (insulin resistance) โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีการ  ปลดปล่อยออกมาในปริมาณมากในคนอ้วนที่มีการสะสมของเซลล์ไขมันตามร่างกาย. เป็นที่น่าสนใจ อย่างยิ่ง เมื่อเร็วนี้ๆ ได้มีการค้นพบ adipocytokines ชนิดใหม่ชื่อว่า adiponectin ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการควบคุมระบบเมตาบอลิซึมของกลูโคสและไขมันในร่างกาย โดยพบว่าโปรตีนชนิดนี้มีหน้าที่สำคัญใน การเพิ่มความไวของอินซูลินทั้งที่กล้ามเนื้อลายและตับจึงลดระดับน้ำตาลได้ดี. ในปัจจุบันได้มีการศึกษาบทบาทหน้าที่ของ adiponectin ทั้งในสัตว์ทดลอง และมนุษย์ โดยมุ่งหวังว่าจะสามารถนำโปรตีนชนิดนี้ มาประยุกต์ใช้ในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ได้  ในอนาคต.
 

โครงสร้างของโปรตีน adiponectin
Adiponectin เป็นโปรตีนที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 230 ตัว มีขนาดประมาณ 25-30 kDa สร้างออกมาจากเซลล์ไขมันโดยเฉพาะ เนื่องจากโปรตีน  ชนิดนี้ได้ถูกค้นพบโดยนักวิทยาศาสตร์หลายกลุ่มในช่วงเวลาใกล้เคียงกันจึงมีชื่อเรียกแตกต่างกันออกไปดังแสดงในตารางที่ 1 ได้แก่ Acrp30 (adipocyte  complement-related protein of 30 kDa), adipose most abundant gene transcript-1 (APM1), GBP-28 (gelatin-binding protein of 28 kDa), AdipoQ และ adiponectin (2-5). โครงสร้างปฐมภูมิของโปรตีนชนิดนี้ประกอบด้วย 4 ส่วนหลักคือ signal sequence อยู่ทางด้าน N-terminal, variable region, collagenous domain และ globular domain ที่อยู่ทางด้าน C-terminal ตามลำดับ (ภาพที่ 1) ลักษณะรูปร่างพื้นฐานโดยรวมของ adiponectin จะอยู่รวมกันเป็น trimer โดยใช้ส่วน globular domain จับกัน  ซึ่งประมาณ 4-6 trimers ประกอบรวมกันเป็น oligomers ทำให้เกิดโครงสร้างที่มีขนาดใหญ่มากขึ้น ดังแสดงในภาพที่ 2.⁵

                

บทบาทของโปรตีน adiponectin กับการเพิ่มความไวของอินซูลินในเบาหวานชนิดที่ 2
โปรตีน adiponectin สามารถตรวจพบได้ทั่วไปในร่างกายทั้งในหนูทดลองและมนุษย์ โดยมีปริมาณ  อยู่ในช่วงระหว่าง 5 ถึง 30 ไมโครกรัม/มล.⁶ ซึ่งโปรตีนชนิดนี้ในกระแสเลือดมีได้หลายรูปแบบ ได้แก่ trimers, hexamers และ multimers.⁵ อย่างไรก็ตาม การทำงานของโปรตีนชนิดนี้ในแต่ละรูปแบบยังไม่มีความชัดเจน.

จากรายงานการศึกษาโดย Hu และคณะ ในปี พ.ศ. 2539²  พบว่า ขนาดของเซลล์ไขมันมีผลต่อการทำงานของอินซูลิน (insulin sensitivity) ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ซึ่งมีน้ำหนักเกินมาตรฐาน กล่าวคือ ผู้ป่วยเบาหวานเหล่านี้มีการเปลี่ยนแปลงของระดับ adipocytokines หลายชนิด โดยพบว่าปริมาณของ free fatty acid, leptin, resistin และ TNF-a อยู่ในระดับสูงมาก. แต่ในทางตรงกันข้ามปริมาณของ adiponectin ในกระแสเลือดมีระดับลดลงอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเปรียบเทียบกับคนปกติที่ มีน้ำหนักมาตรฐานปกติในช่วงอายุและเพศเดียวกัน. โดยเชื่อว่าการเปลี่ยนแปลงของระดับ adipocytokines เหล่านี้ โดยเฉพาะการลดลงของปริมาณ adiponectin ในกระแสเลือดมีผลต่อการลดความไวของอินซูลินในร่างกายของผู้ป่วยเบาหวาน.

เพื่อยืนยันการทำหน้าที่เพิ่มความไวของอินซูลิน ของโปรตีน adiponectin จึงได้มีการทดลองในหนูที่  ขาดยีนซึ่งควบคุมการแสดงออกของโปรตีน adiponectin หรือ adiponectin gene knock out mice พบว่าหนูชนิดนี้มีระดับน้ำตาลในเลือดสูงมากกว่าปกติ และเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน (insulin resistance) อย่างรุนแรง⁷ แต่ภาวะดื้อต่ออินซูลินนี้สามารถกลับคืนสู่ภาวะปกติเมื่อหนูในกลุ่มนี้ได้รับโปรตีน adiponectin และพวกมันยังสามารถลดการสร้างน้ำตาลกลูโคสจากตับ (hepatic glucose production) ได้อีกด้วย.^8,9

โปรตีน adiponectin มีผลต่ออวัยวะต่างๆ ในร่างกายดังแสดงในภาพที่ 3 โดยกลไกการทำงานของโปรตีน adiponectin ต่อกรดไขมันอิสระ (free fatty acid) ในเซลล์กล้ามเนื้อลายและเซลล์ตับพบว่ามีผลเพิ่มการแสดงออกของยีนหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับ fatty acid transporter และ fatty acid oxidation ในเซลล์กล้ามเนื้อลาย ได้แก่ CD 36 (fatty-acid transporter protein), ACO (acyl-CoA oxidase) และ UCP2 (uncoupling protein 2). ดังนั้น จึงมี ผลเพิ่มการเผาผลาญไขมันและเพิ่มการใช้พลังงานในกล้ามเนื้อมากขึ้น และยังมีผลลดปริมาณ triglyceride อีกด้วย. ส่วนในเซลล์ตับนั้น โปรตีน adiponectin มีผลลดการแสดงออกของยีน CD 36 ทำให้ลดการนำเข้าของ free fatty acid กลับสู่เซลล์ตับ และมีผลลดปริมาณ triglyceride.⁹

การทำงานของโปรตีน adiponectin ต่อการเพิ่มความไวของอินซูลินในร่างกาย ได้มีรายงานการศึกษาโดย Yamauchi และคณะ ในปี พ.ศ. 25449 ซึ่งพบว่าโปรตีนชนิดนี้มีผลเพิ่มการนำส่งสัญญาณของอินซูลินในเซลล์กล้ามเนื้อลาย โดยเพิ่มการเหนี่ยวนำ tyrosine phosphorylation ของ insulin receptor. นอกจากนั้นได้มีรายงานการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับกลไกการกระตุ้นผ่าน 5'-AMP kinase ในเซลล์กล้ามเนื้อลายและเซลล์ตับ ซึ่งทำให้เพิ่มการใช้พลังงานของเซลล์เหล่านี้และเพิ่มกระบวนการเมตาบอลิซึมของกลูโคสและไขมัน.¹⁰

ปัจจุบันได้มีรายงานการค้นพบตัวรับ (receptor) สำหรับโปรตีน adiponectin จำนวน 2 ชนิดซึ่งมีการกระจายตัวที่แตกต่างกันออกไป ตามอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการทำงานของกลูโคสและไขมัน ได้แก่ AdipoR1 และ AdipoR2 โดย AdipoR1 พบได้มากในกล้ามเนื้อลาย ส่วน AdipoR2 พบเป็นส่วนมากในตับ.¹¹ เมื่อเร็วๆ นี้ได้มีรายงานแสดงความสัมพันธ์ระหว่างความแปรปรวนของลำดับเบสของดีเอ็นเอ (polymorphism) บนตัวรับของ  โปรตีน adiponectin (adiponectin receptor) กับการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 อย่างชัดเจนเนื่องจากความผิดปกติของตัวรับชนิดนี้มีผลลดการนำส่งสัญญาณของอินซูลินและลดความไวต่ออินซูลินในร่างกาย.¹²

บทสรุป
Adiponectin เป็น adipocytokines ชนิดหนึ่งที่ถูกสร้างขึ้นเฉพาะจากเซลล์ไขมัน โดยมีกล้ามเนื้อลายและตับเป็นอวัยวะเป้าหมายหลักในการออกฤทธิ์ ซึ่งมีผลต่อกระบวนการเมตาบอลิซึมของกลูโคสและไขมัน. ได้มีรายงานการศึกษาหลายชิ้นที่แสดงความสำคัญของ adiponectin ต่อการเพิ่มความไวของอินซูลินในร่างกาย กลไกที่สำคัญนั้นมีความเกี่ยวข้องกับ fatty acid transport และ fatty acid oxidation นอกจากนี้ยังมีผลโดยตรงต่อการเพิ่มการนำส่งสัญญาณของอินซูลินและยังเพิ่มการทำงานของ 5'-AMP kinase  อีกด้วย. จากบทบาทหน้าที่ของโปรตีน adiponectin ต่อการเพิ่มความไวของอินซูลินจึงน่าจะเป็นประโยชน์ในการนำความรู้เหล่านี้มาใช้ เพื่อการสังเคราะห์โปรตีนชนิดนี้โดยอาศัยความรู้ทางด้านเทคโนโลยีชีวภาพมาประยุกต์ใช้ผลิตโปรตีน adiponectin หรือการศึกษาฤทธิ์ของสมุนไพรที่มีผลต่อการเพิ่มการสร้างโปรตีน adiponectin ในร่างกาย สำหรับการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในอนาคตต่อไป.

เอกสารอ้างอิง
 1. Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Epidemiologic and economic consequences of the global epidemics of  obesity and diabetes. Nat Med 2006 Jan;12(1):62-6.

 2. Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J BiolChem 1996 May 3;271(18):10697-703.

 3. Nakano Y, Tobe T, Choi-Miura NH, Mazda T, Tomita M. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma. J Biochem (Tokyo) 1996 Oct;120(4):803-12.

 4. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995 Nov 10;270(45):26746-9.

 5. Tsao TS, Lodish HF, Fruebis J. ACRP30, a new hormone controlling fat and glucose metabolism. Eur J Pharmacol 2002 Apr 12;440(2-3):213-21.

 6. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adi-ponectin : more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 2003 Aug;26(8):2442-50.

 7. Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, Kubota T, Moroi M, Matsui J, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J BiolChem 2002 Jul 19;277(29):25863-6.

 8. Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer PE. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001 Aug;7(8):947-53.

 9. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001 Aug;7(8):941-6.

 10. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med 2002 Nov;8(11):1288-95.

 11. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S, et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 2003  Jun 12;423(6941):762-9.

 12. Damcott CM, Ott SH, Pollin TI, Reinhart LJ, Wang J, OีConnell J R, et al. Genetic variation in adiponectin receptor 1 and adiponectin receptor 2 is associated with type 2 diabetes in the Old Order Amish. Diabetes 2005 Jul;54(7):2245-50.
 

อัจฉรา   ศรีสดใส  ภ.บ., ปร.ด., อาจารย์คณะเภสัชศาสตร์  มหาวิทยาลัยขอนแก่น  
ปฬาภรณ์  อันพาพรม, นักศึกษา, คณะเภสัชศาสตร์  มหาวิทยาลัยขอนแก่น